Lee Fraumeni syndróm

Li-Fraumeniho syndróm (Li-Fraumeniho syndróm) je dedičný syndróm s autozomálne dominantným spôsobom dedičnosti, sprevádzaný včasným vývojom nádorov a ich multiplicitou u pacienta. Rodinná anamnéza je najčastejšie zaťažovaná niekoľkými prípadmi vzniku skorého onkologického procesu u príbuzných 1. a 2. stupňa príbuznosti.

Na rozvoj ochorenia postačuje dedenie mutácie od jedného z rodičov, t. patologický proces sa vyvíja v prítomnosti mutácie v heterozygotnej forme. Tiež treba mať na pamäti, že v približne 20% prípadov je Li-Fraumeniho syndróm výsledkom de novo mutácie, t.j. spontánne vznikajúca mutácia v jednej zo zárodočných buniek rodičov (tzv. spontánna mutagenéza), v takejto situácii chýba zaťaženie rodinnej anamnézy.

Najčastejšie sa mutácie nachádzajú v géne TP53, umiestnenom na krátkom ramene chromozómu 17 (17p13), ktorý sa skladá z 11 exónov. Doteraz bolo opísaných niekoľko tisíc rôznych mutácií génu TP53, bolo ukázané, že väčšina mutácií je lokalizovaná medzi 5. a 8. exónom, niektoré zmeny sú v nekódujúcich oblastiach génu, niektoré mutácie sú reprezentované rozsiahlymi deléciami, ktoré môžu byť identifikované pomocou metódy MLPA (multiplexná ligázovo závislá amplifikácia sond z anglickej multiplexnej ligácie závislej amplifikácie).

Gén TP53 kóduje proteín zapojený do procesov zastavenia bunkového delenia, apoptózy, fyziologického starnutia buniek a opravy DNA. Zmena štruktúry proteínového produktu génu, ako aj zmena úrovne expresie TP53, vedie k narušeniu výkonu vyššie uvedených funkcií proteínom, čo je sprevádzané významným zvýšením rizika vzniku rakovinového procesu.

Penetrácia génu je veľmi vysoká. Takže vo veku 50 rokov sa u žien s mutáciou v géne TP53 vyvíja onkologický proces v 93% prípadov, u mužov je pravdepodobnosť vzniku rakoviny o niečo nižšia a je 68% v 50-ročnom veku. V tomto prípade je priemerný vek vývoja nádorového procesu u žien 29, u mužov - 40 rokov. Vo všeobecnosti, vo veku 30 rokov, u ľudí, ktorí sú heterozygotnými nositeľmi mutácie v géne TP53, sa invazívna rakovina vyvíja v 50% prípadov, zatiaľ čo vo všeobecnej populácii len 1% ľudí v tomto veku vykazuje onkologický proces. Vo veku 70 rokov je pravdepodobnosť tvorby nádoru u pacientov s Li-Fraumeniho syndrómom viac ako 90%.

Najčastejšími nádormi v tomto syndróme sú sarkómy mäkkých tkanív, osteosarkóm, sarkóm nadobličiek (80% detí s adrenokortikálnym karcinómom má mutácie TP53), rakovinu prsníka, nádory mozgu, leukémiu. Medulloblastóm, rabdomyosarkóm, rakovina hrtanu a pľúc, melanóm, nádory zahŕňajúce zárodočné bunky, karcinóm pankreasu, žalúdok, prostata. Spravidla sa nádory vyvíjajú v ranom veku, často existuje primárny mnohonásobný onkologický proces. Sú opísané prípady vzniku gestačného choriokarcinómu u ženy, ktorej partner má Li-Fraumeniho syndróm. Zistilo sa, že táto komplikácia tehotenstva sa vyskytuje v 1% prípadov tehotenstva od samcov nositeľov mutácie v géne TP53.

V klasickej forme je diagnóza Li-Fraumeniho syndrómu stanovená vtedy, keď má proband sarkóm do 45 rokov, s rodinnou anamnézou pacienta s jedným prípadom akejkoľvek rakoviny do 45 rokov a ďalším prípadom rakoviny akéhokoľvek miesta mladšieho ako 45 rokov alebo sarkómu. v každom veku s príbuznými prvého alebo druhého stupňa príbuznosti (podľa toho istého riadku).

V priebehu tejto štúdie bolo uskutočnené vyhľadávanie na deléciu génu TP53 metódou MLPA.

• Identifikácia genetickej príčiny rakoviny rôznej lokalizácie (pozri text opisu patológie) (najmä keď je rodinná anamnéza zhoršená niekoľkými prípadmi onkologického vývoja v ranom veku).
• Preventívne testovanie na vylúčenie / potvrdenie delečného nosiča v géne TP53 (ak je detegovaná delécia u príbuzného).

• Kontaktujte laboratórium Genetico.
• Odber vzoriek z biomasy (krv zo žily alebo slín).
• Izolácia DNA.
• Výskum DNA.
• Vydávanie laboratórnych záverov.

Na štúdiu musíte darovať krv zo žily.

V deň testu sa neodporúča jesť tučné jedlá.

N / N - mutácia nebola detegovaná.

N / MUT (N / DEL) - identifikovala mutáciu v heterozygotnej forme.

Prejavy a terapia u Li Fraumeniho syndrómu

Lee Fraumeni syndróm je zriedkavé ochorenie genetickej povahy, ktoré významne zvyšuje riziko malígnych novotvarov v ranom veku.

Objavili ho americkí vedci Frederick Pei Lee a Joseph F. Fraumeni.

Pri tomto syndróme sa môžu nádory tvoriť v rôznych tkanivách a orgánoch tela. Najbežnejšie sú:

Názov týchto rakovín tiež zostavil ďalší názov pre tento syndróm - SBLA. Je to veľmi zriedkavé, v súčasnosti vyvíjajú metódy na jeho určenie čo najskôr.

príznaky

Symptómy Li Fraumeniho syndrómu sú veľmi odlišné, pretože nádor sa môže vytvoriť na rôznych miestach. Vo väčšine prípadov sú závislé od miesta, kde sa objavila primárna malignita.

Najdôležitejším znakom je mladý vek pacienta.

Podľa štatistík je riziko vzniku rakoviny u mladých ľudí (do 30 rokov) veľmi malé a predstavuje 1%. Pri tomto syndróme sa riziko zvyšuje na 50%. Charakteristickým znakom je aj to, že človek môže získať rovnaký typ rakoviny aj niekoľkokrát, napriek liečbe.

dôvody

Tento syndróm sa vyskytuje v dôsledku genetického defektu, ktorý je dedený od rodičov autozomálne dominantným spôsobom, to znamená, že prítomnosť jedného poškodeného génu od jedného z rodičov je dostatočná.

Hlavnou príčinou syndrómu je mutácia génu TP53. Tento gén je nádorový supresor a kontroluje delenie nádorových buniek, ktoré zohrávajú najdôležitejšiu úlohu pri zastavení ich rastu. Počas normálnej prevádzky tohto génu sa produkuje špeciálny proteín, ktorý zabíja nádorové bunky skôr, ako sa začnú deliť.

Rozlišujú sa dve formy tohto ochorenia:

Ak v prvom prípade rodič prenesie defekt, potom v druhej mutácii génu dochádza spontánne z nevysvetliteľných dôvodov.

Tento syndróm je život ohrozujúci, pretože umožňuje rozvoj malígnych novotvarov.

diagnostika

Na potvrdenie prítomnosti tejto patológie sa uskutočňujú analýzy na stanovenie mutácie génu TP53. Je to spravidla veľmi charakteristické a ľahko diagnostikované.

Niektoré znaky klinického obrazu tiež zohrávajú úlohu, ktorá môže naznačovať prítomnosť syndrómu aj bez presnej definície mutácie:

• vzdelávanie sarkómu do 45 rokov;
• prítomnosť sarkómu alebo iného typu rakoviny u blízkeho príbuzného, ​​ktorý sa objavil pred 45. rokom života.

liečba

Typicky sa tento syndróm stanoví po detegovaní malígneho nádoru. Súčasne sa vyžaduje chemoterapia, ktorá by mala zničiť abnormálne bunky a zastaviť ich delenie. Je tiež možné chirurgicky odstrániť nádor.

V prítomnosti tohto syndrómu je pacientovi zakázané vykonávať laserovú terapiu, pretože existuje vysoké riziko vzniku iných nádorov.

Ak sú iné metódy liečby neúčinné a existuje reálna hrozba pre život človeka, je možné použiť experimentálne lieky (napríklad advexín).

prevencia

Keďže choroba má genetickú povahu, nie je možné zabrániť jej výskytu. Ak existuje riziko diagnostikovania alebo syndrómu, pacient má byť pravidelne vyšetrovaný lekárom, aby sa zabezpečila včasná detekcia rakoviny.

Lee Fraumeni syndróm

Pacient B., 19 rokov (1991, str.), Bol najprv hospitalizovaný na FSCU "RCRC. NN Blokhin ”RAMS v novembri 2006 vo veku 15 rokov s diagnózou osteosarkómu dolnej tretiny ľavej stehennej kosti. Diagnóza sa overuje otvorenou biopsiou. Uskutočnila sa kombinovaná liečba, ktorá v prvom štádiu zahŕňala 4 cykly neoadjuvantnej polychemoterapie podľa schémy: doxorubicín + cisplatina (od 11.30.06 do 17.02.07), druhá - chirurgický príspevok vo výške resekcie distálnej ľavej stehennej kosti s nahradením defektu endoprotézou kolenného kĺbu ( 13.03.07). Histologické vyšetrenie odstráneného nádoru ukázalo známky patologickej cesty III. Stupňa a na okrajoch resekcie neboli nájdené žiadne nádorové elementy.

V adjuvantnom režime od 27. marca 2007 pacient dostal striedavo 3 cykly chemoterapie podľa schémy: doxorubicín + cyklofosfamid + cisplatina a 3 cykly podľa schémy: ifosfamid s ekvivalentným množstvom uromitexánu + etopozidu. Pri nasledujúcom následnom vyšetrení v apríli 2009 sa zistila hmotnosť v pravej nadobličke, ktorá bola pôvodne považovaná za metastázu osteosarkómu. V tomto ohľade sa pacientovi podali 3 cykly polychemoterapie podľa schémy: ifosfamid + etoposid + karboplatina (od 6. septembra do 9. septembra), na pozadí ktorých sa objavili príznaky chronického zlyhania obličiek. V ďalšom štádiu sa laparoskopická adrenalektómia vykonáva na pravej strane. Podľa výsledkov plánovaného histologického vyšetrenia bola diagnostikovaná adrenokortikálna rakovina. V marci 2010, pacient mal sťažnosti na bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie a nestabilitu pri chôdzi. MRI mozgu s kontrastnou vizualizovanou volumetrickou tvorbou zaobleného tvaru s fuzzy kontúrami, rozmery 3,0 × 2,9 cm, cysticko-pevná štruktúra v oblasti cerebelárneho červu s ventrálnym rozšírením v IV komore, na pozadí okluzívneho hydrocefalu, opäť hodnotená ako metastáza osteosarkóm. 31/3/10 pacient podstúpil chirurgický zákrok v objeme odstránenia nádoru červu mozočka s vonkajšou komorovou drenážou predného rohu laterálnej komory. V plánovanej morfologickej štúdii operatívneho materiálu sa stanovil rast medulloblastómu GIV prevažne „klasickej“ verzie štruktúry. V ďalšom štádiu (05.05.10-10.06.10) sa uskutočnila radiačná terapia na mozgu a mieche (SOD 34 Gr + lokálne, jedna fokálna dávka 2 Gr, SOD 54 Gr) sa aplikovala na oblasť zadnej kraniálnej fossy. Chemoterapia nebola podávaná pacientovi kvôli prítomnosti renálneho zlyhania. Pri kontrolnom komplexnom vyšetrení v októbri 2010 neboli prijaté údaje potvrdzujúce progresiu ochorenia. K zhoršeniu stavu pacientov došlo v januári 2011, keď sa objavila hrubá nižšia paraparéza a dysfunkcia panvových orgánov. MRI mozgu a miechy s kontrastom bola zistená metastatická lézia predĺženej miechy, miechy, meningy. Pacientka zomrela 02.27.11 z progresie základného ochorenia.

Rodinná anamnéza pacienta, s výnimkou otcovského dedka, ktorý zomrel vo veku 70 rokov na rakovinu žalúdka, nie je zaťažená. Berúc do úvahy „klasický“ vývoj PMZN charakteristickej pre SLF, bol pacient podrobený molekulárne genetickému prieskumu v rozsahu stanovenia primárnej štruktúry kódujúcej časti génu TP53 (3-11. Exón) na vylúčenie / potvrdenie dedičnej etiológie ochorenia pomocou metód polymerázovej reťazovej reakcie, konformačne senzitívna elektroforéza a sekvenovanie.

V štúdii DNA izolovanej z lymfocytov periférnej krvi bola v 7. exóne génu TP53 v heterozygotnom stave detegovaná dedičná germinálna missense mutácia G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A) a polymorfné varianty v 4. exóne - R72P a 3 intrón - Int3dup16 v heterozygotnom stave. Identifikované štrukturálne úpravy sú registrované v medzinárodnej databáze IARC. Pre molekulárno-genetickú analýzu nádoru boli k dispozícii iba vzorky medulloblastómu z chirurgického materiálu. V štúdii DNA izolovanej z rezov blokov parafínových nádorov metódou priameho sekvenovania sa v 7. mieste exónu génu TP53 detegovala alelická nerovnováha (strata heterozygozity) so stratou alely divého typu, čo vedie k úplnej inaktivácii funkcií génu TP53, čo potvrdzuje vývoj nádoru klasickým mechanizmom hereditárnej karcinogenézy.

zdroje

1. McBride K. A. et al. Nature Reviews Clinical Oncology Li-Fraumeniho syndróm: rakovina. - 2014. - V. 11. - №. 5. - s.
2. Mai P. L. a kol. Li-Fraumeniho syndróm: správa klinického konzorcia // Rakovinová genetika. - 2012. - V. 205. - №. 10. - str.
3. Lyubchenko, L.N., et al., Lee-Fraumeni syndróm: primárne viacpočetné malígne nádory spojené s TP53, Vestnik RONTS im. NN Blokhin RAMS. - 2012. - V. 23. - №. 2.
   

Lee-Fraumeniho syndróm

Li-Fraumeni syndróm je zriedkavé genetické ochorenie, pri ktorom sa riziko vzniku malígneho nádoru v ranom veku dramaticky zvyšuje. Syndróm je pomenovaný podľa amerických lekárov (Frederick Pei Lee a Joseph F. Fraumeni Jr.). Nádor sa môže tvoriť v rôznych orgánoch a tkanivách tela. Tiež známy ako syndróm SBLA (sarkóm, prsník, leukémia a nadobličky) - v oblastiach najčastejšej tvorby nádorov.

Symptómy tohto ochorenia sú veľmi rôznorodé a závisia od miesta vzniku primárneho nádoru. Klasickým znakom je tvorba nádoru v mladom veku.

Li-Fraumeniho syndróm je dôsledkom genetického defektu, ktorý sa dedí autozomálne dominantne (dostatočne poškodený gén od jedného z rodičov). Podľa štatistík je riziko rakoviny pred dosiahnutím veku 30 rokov iba 1%. U ľudí s SBLA sa toto riziko zvyšuje na 50%. Mnohí ľudia aj napriek liečebným kurzom niekoľkokrát ochorejú na rovnaký typ rakoviny.

Vo väčšine prípadov je príčinou syndrómu mutácia génu TP53. Tento gén, ktorý je supresorom nádoru, riadi delenie nádorových buniek a je rozhodujúci pre zabránenie jeho rastu. Počas normálneho fungovania génu TP53 sa produkuje špeciálny proteín, ktorý spôsobuje, že nádorové bunky zomrú pred delením. Avšak aj keď neexistuje mutácia, môže dôjsť k narušeniu prenosu signálu, keď je rast nádoru potlačený.

Existujú dedičné a nededičné formy ochorenia. V prvom prípade je genetický defekt dedený, v druhom je spontánna mutácia génu.

Li-Fraumeniho syndróm je život ohrozujúci, pretože prispieva k tvorbe väčšinou zhubných nádorov.

Na diagnostiku pacienta sa uskutočňuje genetická štúdia mutácie TP53.

Vo väčšine prípadov sa dá zistiť.

Ak mutácia chýba, ochorenie môže byť diagnostikované na základe klinického obrazu.

Podozrenie na Li-Fraumeniho syndróm sa môže vyskytnúť v nasledujúcich prípadoch:

- vzdelávanie sarkómu pred dosiahnutím veku 45 rokov;

- sarkóm s blízkym príbuzným;

- s blízkym príbuzným mladším ako 45 rokov.

Syndróm SBLA je najčastejšie detegovaný po detekcii malígneho nádoru. Súčasne je potrebná chemoterapia, ktorá ničí abnormálne bunky a zabraňuje ich ďalšiemu šíreniu v tele. Nádor sa môže chirurgicky odstrániť. Je dôležité poznamenať, že rádioterapia je kontraindikovaná u pacientov s týmto syndrómom, pretože môže vyvolať výskyt iných nádorov. S neúčinnosťou iných liečebných metód a ohrozením života pacienta v dôsledku progresie ochorenia je možné použiť experimentálny liek advexín.

Pretože Li-Fraumeniho syndróm je geneticky determinovaný, nie je možné zabrániť jeho vzniku. V prípade dedičnej formy ochorenia je potrebné podrobiť sa pravidelným lekárskym vyšetreniam na včasnú diagnostiku nádorových nádorov.

Lee Fraumeni syndróm

Vedúci projektu GENOMED

Genomed je inovatívna spoločnosť s tímom genetikov a neurológov, pôrodníkov, gynekológov a onkológov, bioinformatikov a laboratórnych špecialistov, ktorí predstavujú komplexnú a vysoko presnú diagnostiku dedičných ochorení, porúch reprodukčnej funkcie, výber individuálnej terapie v onkológii.

V spolupráci so svetovými lídrami v oblasti molekulárnej diagnostiky ponúkame viac ako 200 molekulárno-genetických štúdií založených na najmodernejších technológiách.

Použitie sekvenovania novej generácie, mikromatrix analýza s výkonnými metódami analýzy bioinformatiky vám umožňuje rýchlo urobiť diagnózu a nájsť správnu liečbu aj v tých najťažších prípadoch.

Našim poslaním je poskytovať lekárom a pacientom komplexný a nákladovo efektívny genetický výskum, informačnú a poradenskú podporu 24 hodín denne.

HLAVNÉ FAKTY O NÁS

Vedúci smerov

Zhusina
Julia Gennadievna

Vyštudovala pediatrickú fakultu Voronezh State Medical University. NN Burdenko v roku 2014.

2015 - stáž v terapii na základe oddelenia fakultnej terapie VSMU. NN Burdenkom.

2015 - certifikačný kurz v odbore "hematológia" na základe Hematologického vedeckého centra v Moskve.

2015-2016 - Lekár VGKBSMP №1.

2016 - bola schválená téma dizertačnej práce na stupeň „štúdia klinického priebehu ochorenia a prognózy u pacientov s chronickou obštrukčnou chorobou pľúc s anemickým syndrómom“. Spoluautor viac ako 10 publikácií. Účastník vedeckých a praktických konferencií o genetike a onkológii.

2017 - pokročilý kurz na tému "Interpretácia výsledkov genetického výskumu u pacientov s dedičnými ochoreniami".

Od roku 2017 sídli v špecializácii "Genetika" na základe RMANPO.

Kanivets
Ilya Vyacheslavovich

Ilya Kanivets, Geneticist, kandidát lekárskych vied, vedúci oddelenia genómu Genomed Medical Genetics Center. Asistent katedry lekárskej genetiky Ruskej lekárskej akadémie ďalšieho odborného vzdelávania.

Vyštudoval lekársku fakultu Moskovskej štátnej univerzity medicíny a zubného lekárstva v roku 2009 av roku 2011 rezidenciu v odbore "Genetika" na Katedre lekárskej genetiky tej istej univerzity. V roku 2017 obhájil dizertačnú prácu na titul kandidáta lekárskych vied na tému: Molekulárna diagnostika zmien v počte kópií segmentov DNA (CNV) u detí s vrodenými malformáciami, fenotypovými abnormalitami a / alebo mentálnou retardáciou pomocou mikromatrix SNP s vysokou hustotou oligonukleotidov.

V rokoch 2011-2017 pôsobil ako genetik v Detskej klinickej nemocnici. NF Filatov, vedecké poradenské oddelenie Výskumného centra lekárskej genetiky. Od roku 2014 do súčasnosti vedie oddelenie genómu MHM Genomed.

Hlavné činnosti: diagnostika a manažment pacientov s dedičnými ochoreniami a vrodenými malformáciami, epilepsia, lekárske genetické poradenstvo pre rodiny, v ktorých sa narodilo dieťa s dedičnou patológiou alebo malformácia, prenatálna diagnostika. Počas konzultácií sa analyzujú klinické údaje a genealógia, aby sa určila klinická hypotéza a potrebné množstvo genetického testovania. Na základe výsledkov prieskumu sú údaje interpretované a získané informácie sú konzultantom vysvetlené.

Je jedným zo zakladateľov projektu School of Genetics. Pravidelne vystupuje na konferenciách. Prednáša pre genetikov, neurológov a pôrodníkov-gynekológov, ako aj pre rodičov pacientov s dedičnými ochoreniami. Je autorom a spoluautorom viac ako 20 článkov a recenzií v ruských a zahraničných časopisoch.

Oblasťou odborných záujmov je zavedenie moderného genómového výskumu do klinickej praxe, interpretácia ich výsledkov.

Čas príjmu: St, Pi 16-19

Prijatie lekárov sa vykonáva na základe dohody.

Sharkov
Artem Alekseevich

Šarkov Artyom Alekseevich - neurológ, epileptolog

V roku 2012 študoval na medzinárodnom programe „Orientálna medicína“ na Univerzite Daegu Haanu v Južnej Kórei.

Od roku 2012 - účasť na organizácii databázy a algoritmu pre interpretáciu genetických testov xGenCloud (http://www.xgencloud.com/, projektový manažér - Igor Ugarov)

V roku 2013 vyštudoval pediatrickú fakultu Ruskej národnej výskumnej lekárskej univerzity pod názvom N.I. Pirogov.

Od roku 2013 do roku 2015 študoval klinickú prax v neurológii na Výskumnom centre neurológie.

Od roku 2015 pracuje ako neurológ, výskumný asistent na Akademickom Yu.E. Research Clinical Institute of Pediatrics. Veltishcheva GBOU VPO RNIMU je. NI Pirogov. Pracuje tiež ako neurológ a lekár v monitorovacom laboratóriu video-EEG na klinikách Centra pre epileptológiu a neurológiu. A.A. Kazaryan "a" Centrum epilepsie ".

V roku 2015 študoval v Taliansku na škole „2. medzinárodný rezidenčný kurz o drogovo odolných epilepsiách, ILAE, 2015“.

V roku 2015 bol rozšírený tréning „Klinická a molekulárna genetika pre praktických lekárov“, RCCH, RUSNANO.

V roku 2016 pokročilý výcvik - "Základy molekulárnej genetiky" pod vedením bioinformatiky, Ph.D. Konovalov F.A.

Od roku 2016 - vedúci neurologického smeru laboratória "Genomed".

V roku 2016 študoval v Taliansku na škole „San Servolo international advanced course: Brain Exploration a Epilepsy Surger, ILAE, 2016“.

V roku 2016 pokročilý tréning - "Inovatívne genetické technológie pre lekárov", "Inštitút laboratórnej medicíny".

V roku 2017 - škola "NGS v lekárskej genetike 2017", Moskovské štátne výskumné centrum

V súčasnosti vykonáva výskum v oblasti genetiky epilepsie pod vedením profesora MUDr. Belousova E.D. a profesori, dms Dadali E.L.

Téma dizertačnej práce na titul kandidáta lekárskych vied "Klinické a genetické charakteristiky monogénnych variantov včasných epileptických encefalopatií" bola schválená.

Hlavnými aktivitami sú diagnostika a liečba epilepsie u detí a dospelých. Úzka špecializácia - chirurgická liečba epilepsie, genetika epilepsie. Neurogenetics.

Li-Fraumeniho syndróm: primárne mnohopočetné malígne nádory súvisiace s TP53

Abstrakt vedeckého článku o medicíne a verejnom zdraví, autorom vedeckej práce je Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovich, Prozorenko Evgeny Vladimirovič, Kuzmin Andrey Nikolaevič, Sokolovský Vladimír Alexandrovič, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich

Li-Fraumeni syndróm patrí do skupiny zriedkavých dedičných ochorení a je charakterizovaný vysokou genetickou a fenotypovou heterogenitou. Článok prezentuje literárne údaje o Li-Fraumeniho syndróme, ako aj problematiku klinického a genetického vyšetrenia pacientov s Li-Fraumeniho syndrómom na príklade klinických pozorovaní pacientov s primárnymi viacpočetnými malígnymi neoplazmami spojenými s germinálnymi mutáciami v géne TP53.

Súvisiacimi témami v medicínskom a zdravotnom výskume je autor výskumu Lyudchenko Lyudmila Nikolaevna, Semenikhina Alexandra Vladimirovna, Fu Rodion Ganovič, Prozorenko Evgeny Vladimirovič, Kuzmin Andrey Nikolaevič, Sokolovský Vladimír Alexandrovič, Pospekhova Natalia Ivanovna, Ivanova Nadezhda Mikhailovna, Aliyev Mamed Javadovich,

LI-FRAUMENI SYNDROME: TP53-SÚVISIACE VIACERÉ PRIMÁRNE PRACOVNÉ TUMORY

Dedičná heterogenita. Popísal tiež situáciu v oblasti klinických prípadov s TP53-mutáciou asociovanou s viacerými primárnymi malígnymi nádormi.

Text vedeckej práce na tému „Li-Fraumeniho syndróm: primárne viacpočetné malígne nádory spojené s TP53“

Lyudmila Lyubchenko1, Alexandra Vladimirovna Semenikhinha2, Rodion Ganovich Fu3, Evgeny Vladimirovič Prozorenko4,

Andrej Nikolajevič Kuzmin5, Vladimir Aleksandrovič Sokolovskiy6, Natalya Ivanovna Pospekhova7, Naděžda Mikhailovna Ivanova8, Mamed Javadovich Aliev9

FRAUMENI'S SYNDROME: TR53-SÚVISIACE HLAVNÉ VEĽKÉ MALIGNANTNÉ TUMORY

1 D.M.N., vedúci Laboratória klinickej onkogenetiky, Vedecký výskumný ústav klinickej onkológie, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federácia, Moskva, Kashirskoye, 24)

2 Rezident, Onkologické oddelenie, 1. Moskovská štátna lekárska univerzita. Sechenov (119991, Ruská federácia, Moskva, Trubetskaya St., 8, bldg. 2)

3 K. MN, Senior Researcher, Oddelenie neurochirurgie, Vedecký výskumný ústav klinickej onkológie, FSB „RCRC pomenovaný po. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federácia, Moskva, Kashirskoye, 24)

4 Študent doktorandského štúdia, Oddelenie neurochirurgie, Vedecký výskumný ústav klinickej onkológie, FSB „RCRC. N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federácia, Moskva, Kashirskoye, 24)

5 vedúci oddelenia neurochirurgie č. 1, Mestská klinická nemocnica č. 3 (454021, Ruská federácia, Čeľabinsk, Peremohy Avenue, 287)

6D. Sci., Vedúci výskumník, Katedra všeobecnej onkológie, Vedecký výskumný ústav klinickej onkológie, FSB „RCRC N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federácia, Moskva, Kashirskoye, 24)

7 D.M.N., vedúci výskumník, Laboratórium molekulárnej genetiky komplikovaných vrodených chorôb MGNTSRAMN (115478, Ruská federácia, Moskva, Moskvorechye St., 1)

8D. Sci., Profesor, vedúci chirurgického oddelenia č. 3 (nádory pohybového aparátu) Vedeckého a výskumného ústavu detskej onkológie a hematológie N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federácia, Moskva, Kashirskoye, 24)

9 Akademik Ruskej akadémie vied a Ruská akadémia lekárskych vied, profesor, doktor lekárskych vied, riaditeľ Výskumného ústavu detskej onkológie a hematológie, FSBI N. N. Blokhin "RAMS (115478, Ruská federácia, Moskva, Kashirskoye, 24)

Adresa pre korešpondenciu: 115478, RF, Moskva, Kashirskoye shosse, 24, Vedecký výskumný ústav klinickej onkológie, FSBI NN Blokhina ”RAMS, laboratórium klinickej onkogenetiky, Lyubchenko Lyudmila Nikolaevna; e-mail: [email protected]

Lee-Fraumeniho syndróm patrí do skupiny zriedkavých dedičných ochorení a je charakterizovaný vysokou genetickou a fenotypovou heterogenitou. Článok prezentuje literárne údaje týkajúce sa Li-Fraumeniho syndrómu, ako aj otázky klinického genetického vyšetrenia pacientov s Li-Fraumeniho syndrómom na príklade klinických pozorovaní pacientov s primárnymi viacpočetnými malígnymi neoplazmami spojenými s germinálnymi mutáciami v géne TP53.

Kľúčové slová: Lee - Fraumeniho syndróm, gén TP53, primárne mnohopočetné malígne neoplazmy.

Lee - Fraumeniho syndróm lekársko-genetické poradenstvo prenatálna diagnostika DNA primárne mnohopočetné malígne neoplazmy

Syndróm SLF Lee - Fraumeni

Celková fokálna dávka SOD

Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny IARC

(Medzinárodná agentúra pre výskum rakoviny) OMIM Online Mendelovo dedičstvo v človeku (Mendeli-

on-line ľudská patológia

Podiel dedičných foriem malígnych novotvarov, ktoré sa vyskytujú takmer vo všetkých miestach nádoru, predstavuje 1 až 10% všetkých prípadov neoplázie [1]. Najštudovanejšie sú geneticky determinované embryonálne nádory u detí, rakovina prsníka a vaječníkov, kolorektálny karcinóm, medulárny karcinóm štítnej žľazy a rakovina obličkových buniek ako súčasť dedičnej syndrómovej patológie.

Klinická a molekulárna patogenéza BLP v Rusku nebola dostatočne študovaná. Je to kvôli zriedkavosti tohto syndrómu v populácii, potrebe high-tech diagnostických metód a nedostatku dostatočnej znalosti onkológov. Vzhľadom na rýchlosť rastu výskytu zhubných novotvarov, vrátane primárnych mnohonásobných a dedičných foriem a naakumulovaných medzinárodných skúseností, je však potrebné zamerať pozornosť onkológov a genetikov na problém zriedkavých dedičných ochorení. Možnosti cielenej terapie určujú potrebu overiť genetickú diagnózu na molekulárnej úrovni. Konzervatívne germinálne štrukturálne a funkčné abnormality u pacientov so SLF slúžia ako "ciele" pre génovú terapiu, čo umožňuje dosiahnuť dlhodobú remisiu ochorenia.

SLF (Li-Fraumeniho syndróm - LFS, syndróm sarkómovej rodiny, OMIM 151623) je zriedkavý klinicky a geneticky heterogénny dedičný syndróm s autozómovo dominantnou dedičnosťou, charakterizovaný výskytom a akumuláciou v sére mäkkých tkanív a osteogénnych sarkómov, jednoduchým a obojstranným karcinómom prsníka. žľazy u premenopauzálnych žien, mozgových nádorov, adrenokortikálneho karcinómu a hemoblastózy (hlavne akútnej leukémie) [2; 3].

SLF prvýkrát opísali v roku 1969 americkí lekári Frederick Pei Lee a Joseph F. Fraumeni, Jr., po prvej publikácii, ktorej početné klinické a molekulárno-biologické štúdie potvrdili a systematizovali údaje týkajúce sa syndrómovej patológie [4-7].

V roku 1982 A. Pearson a kol. zverejnili údaje o dvoch rodinách, v ktorých mali deti s matkami rakoviny prsníka rakovinu: v prvej rodine mali 3 zo 4 detí adrenokortikálny karcinóm, medulloblastóm a rabdomyosarkóm. V inej rodine boli adrenokortikálny karcinóm a rabdomyosarkóm diagnostikovaní aj u 2 z 3 detí [8]. V roku 1987 A. Hartley a kol. uviesť do praxe názov „syndróm SBLA“. Toto je skratka pre názov nádorov charakteristických pre SLF: sarkóm (sarkóm), nádory prsníka (mozgu) a mozgu (mozog), hemoblastóza (leukémia), nádory hrtanu (laryngeálna), pľúca (pľúca) a adrenokortikálny karcinóm (nadobličky) kortikálneho karcinómu) [9].

V budúcnosti boli kritériá pre genetickú diagnostiku SLF rozšírené s prihliadnutím na molekulárnu

© Lyubchenko L.N., Semenikhinha A.V., Fu R.G., Prozorenko E.V., Kuzmin A.N., Sokolovsky V.A., Pospekhova N.I., Ivanova N.M., Aliev M. D., 2012 UDC 616-006.04-031.14: 575.113

biologických údajov. V roku 1994 bol opísaný LFPS (syndróm podobný Li-Fraumeni), ktorého kritériá sú založené na podrobnejších klinických a genealogických informáciách o typoch nádorov a veku v čase diagnózy:

• akékoľvek malígne novotvary (vrátane osteogénneho a / alebo sarkómu mäkkých tkanív) zistené v probande v detstve;

• nádor mozgu a / alebo adrenokortikálny karcinóm diagnostikovaný probandom pred dosiahnutím veku 45 rokov;

• prítomnosť príbuzných I - II stupňa príbuznosti, ktoré majú malígny novotvar zo spektra SLF;

• prítomnosť rodinnej anamnézy rakovinových prípadov akejkoľvek lokalizácie u príbuzných I - II stupňa príbuznosti, diagnostikovaných pred dosiahnutím veku 60 rokov (nepovinné) [4].

Podľa výsledkov populačných štúdií v rodinách, kde boli deti s sarkómom probandi, Wilmsov tumor, kožný melanóm, nádory zárodočných buniek, rakovina pľúc, rakovina prostaty, rakovina žalúdka a pankreasu a malígne nádory v tvare listov môžu byť súčasťou spektra SLF a LFPS a tieto DNA diagnostiky sú potrebné na overenie diagnózy SLF.

molekulárne etiologické faktory BLF

Gén TP53 (17p13.1 OMIM 19170) je od začiatku 90. rokov 20. storočia najpravdepodobnejším kandidátom na patogenézu SLF, vzhľadom na jeho multifunkčnosť a účasť na karcinogenéze rôznych typov nádorov.

Ukázalo sa, že 70 - 80% všetkých prípadov SLF a 25 - 40% LPSP je založených na genetickom defekte v géne TP53, reprezentovanom germinálnymi mutáciami, ktoré prvýkrát opísal D. Malkin a kol. v roku 1990 [10]. V približne 10% rodín s „divokým“ génom TP53 boli identifikované germinálne mutácie génu CHEK2 (22q11.1 OMIM 604373) [11]. Tretí lokus spojený so SLF bol lokalizovaný na chromozóme 1q23 L. Bachinského a kol. v roku 2005 [12]. V roku 2008 D. Evans a kol. Bola zistená asociácia mutácií v géne BRCA2 (13q13.1 OMIM 600185) s komplexom symptómov LFPS [13].

Gén TP53, multifunkčný nádorový supresor, ktorý obsahuje 11 exónov (GeneBank Accession Number: NC 000017), kóduje proteín zapojený do rôznych procesov regulácie bunkového cyklu: jeho kontroly, homeostázy, apoptózy a opravy DNA. Proteínový produkt génu TP53 sa skladá z 392 aminokyselinových zvyškov a má molekulovú hmotnosť 53 kDa [14; 15].

Mutačné zmeny TP53 blokujú alebo znižujú najdôležitejšie funkcie potlačenia rastu nádoru. Delécia oboch alel génu vedie k úplnej inaktivácii - zastaveniu bunkového cyklu, potlačeniu indukcie apoptózy, zníženiu účinnosti opravy DNA, stimulácii neoangiogenézy, oslabeniu kontroly nad dĺžkou telomér a blokovaniu diferenciácie buniek. Všetky tieto procesy vedú ku genetickej nestabilite, čo vedie k ďalšiemu progresii rastu nádoru [16].

Mutácie v géne TP53 môžu byť iniciačnou udalosťou v prípade zárodočnej povahy v SLF a určiť počiatočné štádiá karcinogenézy alebo sa môžu vyskytnúť a byť vybrané počas progresie nádoru v prípade sporadického karcinómu, čím sa zabezpečí získanie nových agresívnych vlastností a rezistencia voči terapii.

Najuniverzálnejšou genetickou poruchou u ľudských malígnych novotvarov sú somatické mutácie v géne TP53. V súčasnosti bolo identifikovaných asi 27,580 mutácií, z ktorých 597 je opísaných ako germinálne a asi 85 polymorfných variantov overených v prevalencii. Bola zaznamenaná vysoká homológia somatických a zárodočných mutácií [17].

Viac ako 90% germinálnych mutácií v géne TP53 je lokalizovaných v evolučne konzervatívnej doméne, ktorá viaže DNA. Bodové mutácie predstavujú 93% všetkých preskupení, z ktorých 72% tvoria mutácie chýbajúce. Malé delécie sú identifikované v 10% rodín so SLF. Registrované mutácie germinálneho splicingového miesta sa vyskytujú v 6% prípadov. Veľké genómové delécie sú opísané v 7% prípadov, ktoré sa musia brať do úvahy pri diagnostike DNA a CIM [18].

RIZIKO VÝVOJA MALIGNANTOVÝCH TUMOROV Nosiče TR53 MUTÁCIÍ

Pomocou segregačnej analýzy sa zistilo, že penetrácia génu TP53 je pomerne vysoká: vo veku 50 rokov je relatívne riziko vzniku malígnych novotvarov u žien, ktoré nesú mutácie v géne TP53, 93%, ďalej sa zvyšuje na 100%. U mužov dosahuje relatívne riziko vzniku ochorenia 68%. Priemerný vek prejavu ochorenia u mužov je asi 40 rokov, kým u žien sa ochorenie vyskytuje v mladšom veku - v priemere 29 rokov. Relatívne riziko vzniku PMZN tiež výrazne prevyšuje všeobecnú populáciu, závisí od veku a je: t

• 83%, ak bol primárny nádor diagnostikovaný pred dosiahnutím veku 19 rokov;

• 57% do 30 rokov po počiatočnej diagnóze;

• 9,7% s prejavom ochorenia vo veku od 20 do 44 rokov;

• 1,5% pri detekcii primárneho malígneho nádoru po 44 rokoch [19].

Štandardizované odhady morbidity ukázali, že nosiči mutácií v géne TP53 sú vystavení riziku vzniku rôznych typov malígnych neoplaziem a PMZN s frekvenciou presahujúcou všeobecnú populáciu viac ako 100-násobne v porovnaní s sarkómami, hemoblastózou a jedným a bilaterálnym karcinómom prsníka u žien [20]. ].

Príklady z praxe RGBC FGBU. N. N. Blokhin “RAMS môže slúžiť ako klinické pozorovanie pacientov s diagnostikovanými PIDs zo spektra SLF asociovaných s germinálnymi mutáciami v géne TP53.

Pacient B., 19 rokov (1991 p.), Bol najprv hospitalizovaný na FSCU "RCRC. N.N. Blokhin" RAMS v novembri 2006 vo veku 15 rokov, diagnostikovaný osteosarkóm dolnej tretiny ľavej femorálnej kosti. kostí. Diagnózu overuje otvorená biopsia. Uskutočnila sa kombinovaná liečba, ktorá v prvom štádiu zahŕňala 4 cykly neoadjuvantnej polychemoterapie podľa nasledujúcej schémy: doxorubicín + cisplatina (od 11/30/06 do 02/17/07), v druhej - chirurgická pomoc v množstve resekcie distálneho ľavého femuru s náhradou. defektná endoprotéza, kolenný kĺb (13.03.07). Bolo zaznamenané histologické vyšetrenie odstráneného nádoru, na okrajoch resekcie nádorových elementov neboli nájdené príznaky terapeutickej patomorfózy stupňa III. V adjuvantnom režime od 27. marca 2007 pacient dostal striedavo 3 cykly polychemoterapie podľa schémy: doxorubicín + cyklofosfamid + cisplatina a 3 cykly podľa schémy: ifosfamid s ekvivalentným množstvom, uromitex-na + etoposid.

V ďalšom kontrolnom vyšetrení v apríli 2009 sa zistila hmotnosť v pravej nadobličke, pôvodne považovanej za metastázu osteosarkómu. V tomto ohľade pacient podstúpil 3 cykly polychemoterapie podľa schémy: ifosfamid + etoposid + karboplatina (od 6. septembra do 8. septembra), na pozadí ktorých sa objavili príznaky chronického zlyhania obličiek. V ďalšom štádiu sa laparoskopická adrenalektómia vykonáva na pravej strane. Podľa výsledkov sa diagnostikovalo plánované histologické vyšetrenie, adrenokortikálna rakovina.

V marci 2010, pacient mal sťažnosti na bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie a nestabilitu pri chôdzi. MRI mozgu s kontrastom, objemová formácia zaobleného tvaru, s fuzzy kontúrami, veľkosťou 3,0 x 2,9 cm, cysticko-pevnou štruktúrou, v oblasti červa cerebellu s ventrálnym rozšírením, vo štvrtej komore, na pozadí okluzívneho hydrocefalusu, opäť predtým považované za metastázy osteosarkómu. 31/3/10 pacient podstúpil chirurgický zákrok v objeme odstránenia nádoru červu mozočka s vonkajšou komorovou drenážou predného rohu laterálnej komory. Pri plánovanej morfologickej štúdii operačného materiálu bol zaznamenaný rast GIV medullobloma-stoma, najmä „klasickej“ štruktúry. V ďalšom štádiu (05.05.10-10.06.10) sa uskutočnila radiačná terapia na mozgu a mieche (SOD 34 Gr + lokálne, jedna fokálna dávka 2 Gr, SOD 54 Gr) sa aplikovala na zadnú lebečnú fossu. Chemoterapia nebola podávaná pacientovi kvôli prítomnosti renálneho zlyhania.

Pri kontrole, komplexnom vyšetrení v októbri 2010 neboli prijaté údaje potvrdzujúce progresiu ochorenia. K zhoršeniu stavu pacientov došlo v januári 2011, keď sa objavila hrubá nižšia paraparéza a dysfunkcia panvových orgánov. MRI mozgu a miechy s kontrastom. metastatická lézia predĺženej miechy, miechy, meningy. Pacient zomrel od 27.2.2011. progresie základného ochorenia.

^ 15 Osteosarkóm ľavej stehennej kosti 17 Rakovina pravej nadobličky 19 Medulloblastóm červa cerebellum mt TP53 245B

Obrázok 1. Rodokmeň pacienta B. I - II

Rodinná anamnéza pacienta (Obr. 1), okrem. otcov otec, ktorý zomrel. rakovina žalúdka vo veku 70 rokov, nezaťažená. Berúc do úvahy „klasický“ vývoj PMZN charakteristickej pre SLF, bol pacient podrobený molekulárno-genetickému prieskumu v rozsahu stanovenia primárnej štruktúry kódujúcej časti génu TP53 (exonts 3-11) s cieľom vylúčiť / potvrdiť dedičnú etiológiu ochorenia pomocou metód polymerázová reťazová reakcia, konformačná elektroforéza a sekvenovanie.

V štúdii DNA izolovanej z lymfocytov periférnej krvi sa v 7. exóne génu TP53 v heterozygotnom stave (obr. 2) a polymorfných variantoch v 4- (4) géne génu detegovala dedičná germinálna missense mutácia G245S (p.Gly245Ser; c.733G / A). m. exón - R72P a 3. intrón - Int3dup16 v heterozygotnom stave. Zaznamenané štrukturálne úpravy. v medzinárodnej databáze IARC [17].

Pre molekulárno-genetickú analýzu nádoru boli k dispozícii iba vzorky operačného materiálu meduloblastómu. V štúdii DNA izolovanej z rezov parafínových blokov nádoru s použitím metódy priameho sekvenovania sa v 7. mieste exónu génu TP53 detegovala alelická nerovnováha (strata heterozygozity) so stratou alely divokého typu, ktorá vedie.

Lee - Fraumeniho syndróm: čo to je

Vzhľadom na dedičnosť charakteristík tkanivovej odozvy na transformáciu nádoru, s týmto syndrómom, sa nádory objavujú vo veku 20-30 rokov.

Nádory sa vyskytujú hlavne v hrudníku, kostiach alebo mäkkých tkanivách. Primárne nádorové formácie sa môžu vyskytovať aj v nervovom systéme, nadobličkách, krvi, atď. Polovica ľudí trpiacich týmto syndrómom má onkologické ochorenia až do 30 rokov, mnohí ľudia ochorejú na ten istý typ rakoviny viac ako raz, aj keď sa podrobujú liečbe.

Li-Fraumeniho syndróm zvyšuje riziko nádorovej patológie u mladých ľudí, je podozrenie, že keď sa rakovina vyskytuje u niekoľkých členov rodiny v ranom veku.

Je klinicky diagnostikovaná:

• diagnostika sarkómu vo veku 45 rokov;
• prítomnosť blízkeho príbuzného rakoviny vo veku 45 rokov;
• prítomnosť príbuzného so sarkómom v akomkoľvek veku.

Odkiaľ pochádza Lee - Fraumeniho syndróm

Základom Lee-Fraumeniho syndrómu je dedičnosť patologického génu p53, ktorý spôsobuje transformáciu nádorov v 80% prípadov. Predstavuje kontrolný bod pre bunkové delenie a nazýva sa tumor supresorový gén.

Počas normálneho fungovania tohto génu sa produkuje špeciálny proteín, ktorý spôsobí, že zmutované bunky zomrú pred delením. Nemajú teda čas dať dedičom.

Gén p53 sa môže mutovať pod vplyvom rôznych faktorov a tieto mutácie sa môžu prenášať na deti. Potom vynikne dedičná forma choroby. Ak je gén mutovaný spontánne, vyskytne sa nededičná forma Lee-Fraumeniho syndrómu.

Na kontrolu dysfunkcie tohto génu sa vykonáva špecifická diagnostika génu p53 u pacienta a jeho rodinných príslušníkov. Ak je identifikovaná mutácia, všetky z nich budú monitorované a pravidelne testované za účelom včasnej diagnostiky malígnych nádorov, aby sa včas odhalila prítomnosť rakoviny.

Tento typ diagnózy je rozhodujúci pri liečbe existujúcej rakoviny. Napríklad pri rakovine prsníka u pacientov s týmto syndrómom sa ožarovanie prsníka nevykonáva kvôli vysokému riziku provokácie iných nádorov. Tieto ženy vykazujú úplné odstránenie.

Našťastie je Lee-Fraumeniho syndróm vzácny. V súčasnosti sa aktívne rozvíjajú metódy včasnej diagnostiky.

Biológia a medicína

Li-frakčný syndróm (LFS)

Zriedkavé ochorenie Li-Fraumentov syndróm (Li-Fraument) je dedičné ako autozomálne dominantný znak a vyznačuje sa vysokým výskytom rôznych typov nádorov. Syndróm je sprevádzaný včasnou mortalitou. Štúdia rodín náchylných na Lee Fraumentov syndróm odhalila mutácie, ktoré boli mapované v géne p53 v kodónoch 245-258 (Levine A. J., Momand J.M., ea, 1991, Srivastava S., Zou Z., ea, 1990).

Li-Fraumeniho syndróm spôsobený generatívnymi mutáciami tumorového supresorového génu TP53 sa prejavuje zvýšeným výskytom sarkómov mäkkých tkanív a iných malígnych nádorov, vrátane rakoviny prsníka, osteogénneho sarkómu, mozgových nádorov, leukémií a rakoviny nadobličiek.

Li-Fraumeniho syndróm a rakovina

Li-Fraumeniho syndróm je genetické ochorenie spôsobené dedičnou mutáciou v géne citlivosti na rakovinu. Osoby so syndrómom majú zvýšené riziko určitých typov rakoviny, často v mladšom veku, ako je zvyčajne pozorované vo všeobecnej populácii.

popis

Lee-Fraumeniho syndróm prvýkrát opísal Dr. Frederick Lee a Dr. Joseph Fraumeni v roku 1969. Je spôsobená mutáciami v géne TP53 umiestneným na chromozóme 17. Typy mutácií, ktoré spôsobujú syndróm, sú známe ako dedičné mutácie, a preto môžu byť dedené alebo prenesené z rodičov na dieťa.

Riziká rakoviny

Gén TP53 je tumor supresorový gén. Keď človek zdedí mutáciu v tomto type génu od jedného z rodičov, existuje riziko vzniku určitých typov rakoviny. Najbežnejšími typmi rakoviny spojenými so syndrómom sú sarkómy alebo nádory, ktoré sa vyskytujú v spojivovom tkanive, ako je kosť alebo chrupavka. Muži a ženy môžu byť tiež ohrození rakovinou leukémie, melanómu, hrubého čreva, pankreasu a mozgu. Môžu sa tiež vyvinúť adrenálne kortikoidné tumory, ktoré sa vyvíjajú na vonkajšom povrchu nadobličiek. Tieto typy rakoviny sa často vyskytujú v skoršom veku, ako sa zvyčajne pozoruje u všeobecnej populácie, často až do 45 rokov. Niektorí ľudia môžu v detstve vyvinúť určité druhy rakoviny, ako sú nádory mozgu, sarkómy alebo nádory nadobličiek. Okrem toho ľudia s mutáciou v géne TP53 majú vyššie riziko viacnásobných primárnych rakovín. Napríklad osoba so syndrómom, ktorý v mladom veku vyvíja sarkóm a prežíva, má zvýšené riziko druhého alebo prípadne tretieho typu rakoviny.

Genetické poradenstvo a testovanie

Genetické testovanie mutácií v géne TP53 sa zvyčajne vykonáva na vzorke krvi od príbuzného v rodine, ktorý mal jeden z typov rakoviny spojenej so syndrómom v mladom veku. Jedným z najúčinnejších spôsobov kontroly mutácií v géne TP53 je sekvenovanie - proces, ktorým sa chemické zložky DNA pacienta porovnávajú pomocou testu DNA s testovanou makromolekulou, ktorá je, ako je známe vopred, normálna. Ak je sekvenovaný celý kód DNA génu TP53, predpokladá sa, že väčšinu (98%) (mutácií), ktoré sú zodpovedné za Lee-Fraumeniho syndróm, možno identifikovať. Pretože proces sekvencovania je zložitý a často dosť časovo náročný, nie je vždy uskutočňovaný pre každého pacienta. Často sa analyzujú iba špecifické oblasti génu TP53, kde je syndróm najpravdepodobnejšie spojený so syndrómom. Trvanie prijímania výsledkov závisí od stupňa testovania a použitého laboratória. Vzhľadom na to, že niektoré rakoviny spojené so syndrómom sa môžu vyskytnúť vo veľmi mladom veku, je logické opýtať sa, či by sa genetické testovanie malo vykonávať u detí so zvýšeným rizikom. Genetické testovanie nie je spravidla ponúkané osobám mladším ako 18 rokov.

Je dôležité pochopiť rôzne kategórie výsledkov, ktoré sú spojené s genetickým testovaním mutácií v géne TP53. Pozitívny výsledok indikuje prítomnosť genetickej mutácie, o ktorej je známe, že je spojená so zvýšeným rizikom vzniku typov rakoviny spojenej so syndrómom. Akonáhle sa takáto mutácia zistí u človeka, je možné skontrolovať príbuzných tejto osoby, ako sú deti, na prítomnosť alebo neprítomnosť tejto konkrétnej mutácie. Jedinci, ktorí majú mutáciu v géne TP53, majú 50% šancu preniesť túto mutáciu na svoje deti. Aj keď má pacient mutáciu v géne TP53, neznamená to, že on alebo ona budú určite dostávať jeden z typov rakoviny spojenej so syndrómom. Riziko pre tých, ktorí majú mutáciu, je však oveľa vyššie ako riziko všeobecnej populácie. Pravdepodobnosť, že sa u človeka vyvinie rakovina, ak má mutáciu náchylnosti na rakovinu, ako je napríklad TP53, sa nazýva penetrácia.

Neoplazma neurčitej alebo neznámej povahy, nešpecifikovaná

Nadpis ICD-10: D48.9

Obsah

Definícia a všeobecné informácie [upraviť]

Ide o zriedkavý syndróm predispozície k rozvoju malígnych nádorov rôznych lokalizácií. Vyznačuje sa viacerými primárnymi primárnymi rakovinami, ako sú rakovina prsníka a mäkkých tkanív, sarkómy kostí, nádory mozgu a karcinóm nadobličiek.

Dedičné autozomálne dominantné. Odhadovaná prevalencia patologických mutácií spúšťajúcich TP53 u plodu sa odhaduje na 1/10 000-1 / 25 000 vo Veľkej Británii a 1/20 000 v Spojených štátoch.

Etiológia a patogenéza [upraviť]

Li-Fraumeniho syndróm je spôsobený mutáciami v nádorovom supresorovom géne TP53 (17p13.1) v približne 80% rodín s klasickým obrazom syndrómu. Tento gén kóduje bunkový nádorový proteín-antigén p53, ktorý je zapojený do mnohých bunkových procesov, ako je napríklad oprava DNA, zastavenie rastu a apoptóza. Doteraz nebol zistený žiadny iný gén, ktorý spôsobuje túto patológiu. Veľký záujem je však o hľadanie genetických modifikátorov klinického syndrómu. Zdá sa, že jedinci, ktorí majú mutácie TP53, či už krátke telomery alebo špecifický nukleotidový polymorfizmus MDM2 génu, sú vystavení riziku vzniku rakoviny v mladšom veku.

Klinické prejavy [upraviť] t

Celoživotné riziko vzniku rakoviny s touto patológiou je približne 70% u mužov a takmer 100% u žien vo veku 70 rokov. Riziko rakoviny u detí je 12-20%. Medzi hlavné varianty malígnych nádorov patrí včasný karcinóm prsníka, kortikálny adrenokarcinóm, mäkký tkanivový a kostný sarkóm (vrátane rabdomyosarkómu a osteosarkómu) a mozgové nádory (karcinóm plexus cievovky, astrocytóm, medulloblastóm a glioblastóm). Ďalšie bežne pozorované rakoviny zahŕňajú leukémiu a nádory gastrointestinálneho traktu (žalúdok, hrubé črevo), ako aj rakovinu vaječníkov a pľúc (bronchoalveolárny karcinóm). Riziko následného vývoja sekundárnych nádorov u pacientov s touto patológiou je o 50% vyššie ako v populácii.

Neoplazma neurčitej alebo neznámej povahy, nešpecifikovaná: Diagnóza [upraviť]

Klinické kritériá pre klasický Li-Fraumeni syndróm: (1) sarkóm u pacienta mladšieho ako 45 rokov, (2) najbližšieho príbuzného s rakovinou s históriou do 45 rokov a (3) prítomnosť príbuzného 1. a 2. stupňa vzťah s akoukoľvek rakovinou v anamnéze mladšou ako 45 rokov alebo sarkómom v akomkoľvek veku.

Kritériá Chompret pre testovanie TP53 sú tiež široko používané: (1) jedinec s nádorom patriacim do spektra nádorov Li-Fraumeniho syndrómu mladších ako 46 rokov a aspoň jedným príbuzným 1. alebo 2. stupňa príbuznosti s nádorom syndrómu L-syndrómu Fraumeni vo veku do 56 rokov alebo s niekoľkými nádormi; alebo (2) pacient s viacnásobnými nádormi (s výnimkou niekoľkých nádorov prsníka), z ktorých 2 sa týkajú spektra nádorov Li-Fraumeniho syndrómu a 1 z nich sa vyskytol pred dosiahnutím veku 46 rokov; alebo (3) pacient s kortikálnym adrenokarcinómom alebo karcinómom cievneho plexu bez ohľadu na rodinnú anamnézu.

Tí, ktorí spĺňajú kritériá Chompret pre Li-Fraumeniho syndróm, by mali byť testovaní na mutáciu TP53.

Prenatálna diagnóza je možná v rodinách so známou anamnézou mutácií spôsobujúcich ochorenie.

Diferenciálna diagnostika [upraviť]

Diferenciálna diagnóza zahŕňa dedičný karcinóm prsníka a vaječníkov, syndróm deficitu deficiencie konštitučnej poruchy párovania.

Neoplazma neurčitej alebo neznámej povahy, nešpecifikovaná: Liečba [upraviť]

U pacientov s karcinómom prsníka je pravdepodobnejšie, že budú mastiktómia než lumpektómia. Terapia iných rakovín zvyčajne nasleduje podľa štandardných liečebných protokolov, okrem potreby minimalizovať použitie rádioterapie. Preventívna mastektómia môže byť ponúknutá ženám so známou mutáciou TP53. Odporúčania pre nositeľov mutácií TP53 zahŕňajú každoročné lekárske vyšetrenia, ročný skríning prsníka vo veku 20-25 rokov s použitím MRI a mamografia. Skríning kolorektálneho karcinómu sa vykonáva aj vo veku 25 rokov.

Prognóza závisí od typu a závažnosti novotvaru.

Prevencia [upraviť]

Odporúča sa informovať pacientov a ich rodinných príslušníkov o rizikách vzniku rakoviny, skríningu a genetického testovania. Približne 7 - 20% mutácií TP53 sa odhaduje ako de novo mutácie.

Iné [upraviť]

Lynch syndróm, často označovaný ako dedičná nefrenolózna kolorektálna rakovina, je dedičné ochorenie, ktoré zvyšuje riziko vzniku mnohých typov rakoviny, najmä rakoviny hrubého čreva a konečníka, ktoré sa spoločne nazývajú kolorektálny karcinóm. Ľudia s Lynchovým syndrómom majú tiež zvýšené riziko vzniku rakoviny žalúdka, tenkého čreva, pečene, kanálikov žlčníka, horných močových ciest, mozgu a kože. Okrem toho ženy s Lynchovým syndrómom majú vysoké riziko vzniku rakoviny vaječníkov a endometria.

Približne 3 až 5 percent prípadov kolorektálneho karcinómu je spôsobených Lynchovým syndrómom.

Lynchov syndróm je vrodený autozomálne dominantne.

Mutácie v génoch MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 alebo EPCAM zvyšujú riziko vzniku Lynchovho syndrómu. Gény MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2 sa podieľajú na eliminácii chýb replikácie DNA. Mutácie v EPCAM géne tiež vedú k narušeniu opravy DNA, hoci samotný gén nie je zapojený do tohto procesu. Gén EPCAM sa nachádza vedľa génu MSH2 na chromozóme 2, niektoré mutácie génu EPCAM spôsobujú inaktiváciu génu MSH2, prerušenie procesu opravy.