Dedičné ochorenie spojivového tkaniva;

Dedičné ochorenia spojivového tkaniva (dysplázia spojivového tkaniva - DST) - skupina nosologických foriem, ktoré kombinujú poruchy štrukturálnych proteínov a enzýmových systémov súvisiacich so syntézou a metabolizmom kolagénu. Tieto ochorenia sa vyznačujú vysokou frekvenciou výskytu v pediatrickej praxi, polyorganizmom lézií, výrazným klinickým polymorfizmom, obtiažnosťou diagnostiky a liečby. Výraz "dysplázia" znamená porušenie tvorby orgánov a tkanív v embryonálnych a postnatálnych obdobiach.

Všetky dedičné alebo vrodené ochorenia spojivového tkaniva možno rozdeliť na diferencovanú dyspláziu spojivového tkaniva, ktorá má určitý typ dedičnosti a načrtnutý zjavný klinický obraz (Marfan, Ehlers-Danlosove syndrómy, nedokonalá osteogenéza, typy chondro dysplázie) a nediferencovaná dysplázia spojivového tkaniva (NDST), vrátane mnoho syndrómov bez jasných príznakov.

Zatiaľ čo frekvencia populácie monogénnych defektov spojivového tkaniva je relatívne malá, NDST sú mimoriadne bežné, môžu byť nielen geneticky determinované, ale aj vyvíjané v dôsledku rôznych vplyvov na životné prostredie. Okrem ťažkej, klinicky významnej formy existujú benígne formy. Bunkové elementy spojivového tkaniva sú fibroblasty a ich odrody (osteoblasty, chondrocyty, odontoblasty, keratoblasty), makrofágy (histiocyty) a žírne bunky (labrocyty). Extracelulárnu matricu predstavujú 3 typy vlákien: kolagén, retikulárna a elastická. Spojivové tkanivo vykonáva päť funkcií: biomechanické (podporné), trofické (metabolické), bariérové ​​(ochranné), plastické (reparatívne) a morfogenetické (štrukturálne-vzdelávacie).

Pretože spojivové tkanivo tvorí asi 50% telesnej hmotnosti a je prítomné vo všetkých orgánoch a systémoch, DST je častejšie bežné, menej často lokálne, s prevládajúcim poškodením všetkých orgánov a systémov. Pri dedičných ochoreniach spojivového tkaniva spôsobených poruchou rôznych génov je zaznamenaný podobný klinický obraz,

Štrukturálne zmeny v dôsledku straty glykozaminoglykánov a oxy-prolínu v dôsledku toho tkanivo stráca svoju pevnosť a elasticitu. Fenotygické a orgánové prejavy závisia od toho, ktoré tkanivo je viac postihnuté - husté alebo drobivé. Geneticky determinované znaky (prípadne riadené jedným génom) sa nazývajú fény. Všetky klinické príznaky DST možno rozdeliť do 3 skupín podľa vloženia primárneho orgánu do embryogenézy: mezo-, ekto- a endodermálnych anomálií. Mesodermálne anomálie (poškodenie hustého vytvoreného spojivového tkaniva) sa prejavujú zmenami v kostre a zahŕňajú asténnu fyziku, dolichostenózu, arachnodakticky, deformáciu hrudníka, chrbticu a lebku, ploché nohy, gothické patro, hypermobilitu kĺbov. Variácie kože (riedenie, hyperelasticita), hypoplazie svalov a tukov, patológia orgánov zraku, nervového a kardiovaskulárneho systému (srdcové defekty, prolapsy, zvýšenie priemeru veľkých ciev) a dýchacích ciest, obličiek sú charakteristické pre varianty s primárnou léziou voľného tkaniva. Poruchy spojivového tkaniva sprevádzajú mnohé chromozomálne a monogénne ochorenia (Downov syndróm, Aarskog-Scottove syndrómy, mukopolysacharidózy atď.).

DST je anomáliou tkanivovej štruktúry, ktorá sa prejavuje poklesom obsahu určitých typov kolagénu alebo porušením ich pomeru, čo vedie k zníženiu sily spojivového tkaniva mnohých orgánov a systémov. Predĺženie (inzercia), skrátenie (delécia) kolagénového reťazca a rôzne bodové mutácie spôsobujú zhoršenie sieťovania v molekule kolagénu, zníženie jeho tepelnej stability, pomalšiu tvorbu, zmenu posttranslačných modifikácií a zvýšenie intracelulárnej degradácie.

Dedičné ochorenia spojivového tkaniva (dysplázia spojivového tkaniva) t

Spojivové tkanivo v tele vykonáva veľké množstvo funkcií - podporu, formatívne, výmenu, reguláciu imunitnej reakcie a sú súčasťou takmer všetkých orgánov a systémov. Preto sa dedičné poruchy štruktúry a funkcie spojivového tkaniva zriedkavo prejavujú ako izolovaná porucha. Vo väčšine prípadov sú príčinou takýchto porúch mutácie génov kódujúcich štruktúrne proteíny spojivového tkaniva (kolagény, elastíny, tenascíny, fibrilíny) alebo ich regulátory. Štrukturálny alebo funkčný nedostatok týchto proteínov môže viesť k zhoršenej syntéze, štruktúre, elastickým vlastnostiam, rýchlosti aktualizácie a ďalším vlastnostiam spojivového tkaniva.

Ako sú DST?

Symptómy bežné pri dedičných ochoreniach spojivového tkaniva

Závažnosť symptómov pri DST je veľmi variabilná, od minimálnej zvýšenej elasticity kože a hypermobility kĺbov až po závažné poruchy, ktoré môžu predstavovať vážnu hrozbu pre život. Pacienti s týmito chorobami sú dlhodobo pozorovaní u lekárov rôznych špecialít, ale zďaleka nie vždy sú choroby zo skupiny DST diagnostikované včas. Rozmanitosť a trvanie porúch významne znižujú kvalitu života pacientov. Stanovenie správnej diagnózy pre pacientov s DST vám umožní vyvinúť komplexný program liečby, rehabilitácie a prevencie špecifických komplikácií.

Prečo potrebujete konzultáciu s genetikom?

Je dôležité si uvedomiť, že lekárske genetické poradenstvo sa odporúča pre rodiny, v ktorých sú alebo boli prípady DST.

1. Kombinácia znakov vzhľadu a niekoľkých chronických porúch môže byť prejavom jediného patologického procesu. Genetik môže zistiť prítomnosť dedičného ochorenia, určiť typ dedičstva, posúdiť riziko pre potomkov.
2. Pre pacientov s chorobami zo skupiny dysplázie spojivového tkaniva je možné vyvinúť individuálny program dynamického pozorovania, rehabilitácie a prevencie možných komplikácií s prihliadnutím na klinické charakteristiky a rodinnú anamnézu.

Najčastejšie ochorenia zo skupiny dedičných ochorení spojivového tkaniva:

• Marfanov syndróm
• Fenotyp MASS
• Ehlers-Danlosov syndróm
• Sticklerov syndróm
• Lewis-Dietzov syndróm (Loeys-Dietz)
• Beal syndróm (vrodená kontraktúra arachnodakticky)
• Rodinné aneuryzma aorty alebo veľkých artérií
• Rodinná patologická kriminalita artérií
• Nedokonalá osteogenéza
• Alportov syndróm
• chondrodystrophy
• Elastický pseudoxantóm (Pseudoxanthoma elasticum)
• Syndróm benígnej spoločnej hypermobility

Dedičné ochorenie spojivového tkaniva

Darwin J. Prokop (Darwin J.. Prockop)

Medzi najčastejšie genetické syndrómy patria dedičné ochorenia spojivového tkaniva. Medzi ne patria najčastejšie osteogenesis imperfecta, syndrómy Ehlers-Danlos a Marfan.

Klasifikácia týchto syndrómov je zvyčajne založená na výsledkoch McKusicka, ktorý analyzoval znaky, symptómy a morfologické zmeny u veľkého počtu pacientov. Klasifikácia je však komplikovaná heterogenitou týchto syndrómov. U pacientov, členov niektorých rodín, neexistuje napríklad jeden alebo viac kardinálnych znakov. V iných rodinách sú identifikovaní pacienti s dvoma alebo tromi rôznymi syndrómami. Heterogénnosť možno nájsť aj u členov tej istej rodiny. Napríklad u niektorých pacientov v rodine je dislokácia kĺbov, charakteristická pre Ehlersov-Danlosov syndróm, určená v iných, krehkosť kostí typických pre nedokonalú osteogenézu a v tretej s rovnakým génovým defektom sú symptómy úplne neprítomné. Kvôli týmto ťažkostiam bude klasifikácia založená na klinických údajoch nakoniec musieť byť nahradená klasifikáciou založenou na výsledkoch analýzy molekulárnych defektov v jednotlivých génoch.

Organizácia a chemické zloženie spojivového tkaniva. Spojivové tkanivo (alebo tkanivá) má skôr vágnu definíciu: extracelulárne zložky, ktoré slúžia ako podpora a viažu sa na bunky, orgány a tkanivá. Spojivové tkanivá zahŕňajú hlavne kosti, kožu, šľachy, väzy a chrupavky. Zahŕňajú také krvné cievy a synoviálne priestory a tekutiny. V skutočnosti je spojivové tkanivo súčasťou všetkých orgánov a tkanív vo forme membrán a priečok.

Spojivové tkanivá obsahujú veľké množstvo tekutiny vo forme krvného filtrátu, ktorý obsahuje takmer polovicu telesného albumínu. Väčšina spojivových tkanív je naplnená alebo obklopená fibrilami alebo kolagénovými vláknami obsahujúcimi proteoglykány.

Rozdiely v spojivovom tkanive sú do určitej miery spôsobené miernou odchýlkou ​​vo veľkosti a orientácii kolagénových fibríl. V šľachách sa zhromažďujú v hrubých rovnobežných trsoch, v koži sú menej objednateľné. V kostiach sa fibrily striktne organizujú okolo haverských kanálov a architektúra je spevnená hydroxyapatitom. Hlavný kolagén šliach, kože a kostí (kolagén typu I) pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov, produktov rôznych štruktúrnych génov. Rozdiely medzi uvedenými tkanivami vo veľkej miere súvisia s rôznou expresiou štruktúrnych génov kolagénu typu I, t.j. rôznych množstiev syntetizovaného kolagénu, hrúbky a dĺžky vytvorených fibríl a ich umiestnenia.

Niektoré rozdiely medzi spojivovými tkanivami sú spôsobené prítomnosťou génových produktov špecifických pre tkanivo alebo orgán. Kosti obsahujú proteíny, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri mineralizácii kolagénu, aorty - elastínu a súvisiaceho mikrofibrilárneho proteínu, niekoľkých typov kolagénu a ďalších zložiek. Základná membrána, ktorá leží pod všetkými epiteliálnymi a endotelovými bunkami, obsahuje kolagén typu IV a ďalšie tkanivovo špecifické makromolekuly, zatiaľ čo koža a niektoré ďalšie spojivové tkanivá obsahujú malé množstvá špeciálnych typov kolagénu.

Proteoglykánové štruktúry nie sú dobre známe. Bolo vytvorených približne päť proteínových jadier a ku každému je pripojený jeden typ mukopolysacharidov alebo niekoľko. Hlavné mukopolysacharidy kože a šliach zahŕňajú dermatansulfát a chondroitín-4-sulfát, aortu - chondroitín-4-sulfát a dermatan sulfát, chrupavku - chondroitín-4-sulfát, chondroitín-6-sulfát a keratan sulfát. Základná membrána obsahuje heparánsulfát.

Biosyntéza spojivového tkaniva. Syntéza spojivového tkaniva je vlastná montáž molekulových podjednotiek s presnými rozmermi, tvarom a vlastnosťami povrchu. Molekula kolagénu je dlhá tenká tyč pozostávajúca z troch a-polypeptidových reťazcov skrútených do pevnej, lanovej štruktúry. Každý a-reťazec pozostáva z jednoduchých opakujúcich sa aminokyselinových sekvencií, v ktorých každý tretí zvyšok predstavuje glycín (Gly). Pretože každý a-reťazec obsahuje približne 1000 aminokyselinových zvyškov, jeho aminokyselinová sekvencia môže byť označená ako (-Gly-X-Y-) zzz, kde X a Y sú akékoľvek aminokyseliny okrem glycínu. Skutočnosť, že každý tretí zvyšok je glycín (najmenšia aminokyselina) je veľmi dôležitá, pretože musí vstupovať do stericky obmedzeného priestoru, v ktorom sa zbiehajú všetky tri vlákna trojitej špirály. Dva a-reťazce v kolagéne typu I sú rovnaké a nazývajú sa 1 (1). Tretí má mierne odlišnú aminokyselinovú sekvenciu a nazýva sa 2 (1). Niektoré typy kolagénu pozostávajú z troch identických a-reťazcov. Tie časti a-reťazcov, v ktorých namiesto X je prolín alebo namiesto Y-hydroxyprolínu, stužujú celú molekulu kolagénu a udržujú ho vo forme trojitej špirály. Hydrofóbne a nabité aminokyseliny v polohách X a Y majú formu klastrov na povrchu molekuly a určujú spôsob, akým sa jedna molekula kolagénu spontánne viaže na iné, pričom vytvára valcové tvary charakteristické pre každý kolagénový fibril.

Ak je štruktúra a funkcia molekuly kolagénu pomerne jednoduchá, potom je jej syntéza veľmi zložitá. Proteín sa syntetizuje vo forme prekurzora, nazývaného prokolagén, ktorého hmotnosť je približne 1,5-násobok hmotnosti molekuly kolagénu. Tento rozdiel je spôsobený prítomnosťou ďalších aminokyselinových sekvencií v prokolagéne ako na N -, tak na C-konci. Na tvorbu kolagénových filamentov je nevyhnutný účinok špecifickej N-proteinázy, ktorá štiepi N-koncové propeptidy a špecifickú C-proteinázu, ktorá štiepi C-koncové propeptidy. Pretože sa zostavujú pro-reťazce kolagénu na ribozómoch, tieto reťazce prenikajú do cisterien hrubého endoplazmatického retikula. Hydrofóbne "signálne peptidy" na N-koncoch sa odštiepia a začne sa množstvo ďalších posttranslačných reakcií. Zvyšky prolínu v polohe Y pôsobením špecifickej hydroxylázy vyžadujúcej kyselinu askorbovú sa konvertujú na hydroxyprolín. Ďalšia hydroxyláza v prítomnosti kyseliny askorbovej podobne hydroxyluje lyzínové zvyšky v polohe Y. Potreba kyseliny askorbovej pre pôsobenie obidvoch hydroxyláz pravdepodobne vysvetľuje, prečo sa rany neliečia so skorbutmi. Mnohé zvyšky hydroxylyzínu podliehajú ďalšej modifikácii, glykozylácii galaktózy alebo galaktózy a glukózy. Veľký oligosacharid bohatý na manózu spája C-koncové propeptidy každého reťazca. C-koncové propeptidy sa navzájom približujú a medzi nimi sa vytvárajú disulfidové väzby. Keď každý pro-a reťazec obsahuje približne 100 zvyškov hydroprolínu, proteín sa spontánne zloží, čím sa získa konformácia trojitej špirály. Natočený, proteín sa transformuje na kolagén pôsobením N- a C-proteináz.

Fibrily vytvorené vlastnou zostavou molekuly kolagénu majú vysokú pevnosť v ťahu a táto sila je ďalej zvýšená v dôsledku krížových reakcií s tvorbou kovalentných väzieb medzi a-reťazcami susedných molekúl. Prvým stupňom sieťovania je oxidácia aminoskupín enzýmom lyzín oxidáza v lyzínových a hydroxylyzínových zvyškoch s tvorbou aldehydov; tieto potom spolu vytvárajú silné kovalentné väzby.

Kolagénové fibrily a vlákna vo všetkých tkanivách, okrem kostného tkaniva, sú stabilné takmer po celý život a rozpadajú sa len pri hladovaní alebo deplécii tkanív. Avšak fibroblasty, synoviálne a iné bunky sú schopné produkovať kolagenázy, ktoré štiepia kolagénovú molekulu v bode približne 3/4 dĺžky molekuly od N-konca, a tak spúšťajú ďalšiu deštrukciu kolagénových fibríl a vlákien inými proteinázami. V kostiach však dochádza k nepretržitej deštrukcii a resyntéze kolagénových fibríl, čo je nevyhnutnou podmienkou pre prestavbu kostí. Zostavenie a konzervácia kolagénových fibríl v tkanivách teda vyžaduje koordinovanú expresiu mnohých génov, ktorých produkty sú nevyhnutné pre post-translačnú tvorbu týchto fibríl alebo sa podieľajú na metabolizme kolagénu.

Zostavenie kolagénových fibríl typu I je podobné zostaveniu kolagénových fibríl typu II v kolagéne a kolagéne typu III v aorte a koži. Pri tvorbe nefibrilárnych kolagénov, ako je napríklad typ IV, v bazálnych membránach nedochádza k štiepeniu globulárnych domén na koncoch molekúl. Pretrvávajúce, tieto domény sú zapojené do self-montáž monomérov do hustých sietí. Elastínové vlákna sú balené rovnakým spôsobom. Elastínový monomér je však jediný polypeptidový reťazec bez jasnej trojrozmernej štruktúry, samo-tvoriacich amorfných elastických vlákien.

Syntéza proteoglykánov je podobná syntéze kolagénu v tom, že začína zostavením polypeptidového reťazca, nazývaného proteínové jadro. V cisternách hrubého endoplazmatického retikula je proteínové jadro modifikované pripojením zvyškov cukrov a sulfátov, ktoré tvoria veľké mukopolysacharidové bočné reťazce. Po sekrécii do extracelulárneho priestoru sa proteínové jadro s jeho mukopolysacharidovými bočnými reťazcami viaže na väzbový proteín a potom na kyselinu hyalurónovú s dlhým reťazcom, čím sa vytvorí zrelý proteoglykán s relatívnou molekulovou hmotnosťou niekoľkých miliónov.

Konštrukcia kosti sa riadi rovnakými princípmi ako zostavovanie iných spojivových tkanív. Prvý stupeň spočíva v ukladaní osteoidného tkaniva, ktoré sa skladá hlavne z kolagénu typu I. Ďalej, „mineralizácia osteoidného tkaniva ešte nie je úplne objasnená; Špecifické proteíny, ako je napríklad osteonectin, sa viažu na špecifické oblasti kolagénových fibríl a potom chelátujú vápnik, začínajúc mineralizáciu.

Význam pre dedičné ochorenia. Naše znalosti o chémii a biochémii spojivových tkanív nie sú dostatočne úplné, ale napriek tomu nám umožňujú pochopiť niektoré klinické znaky dedičných ochorení týchto tkanív. Napríklad je jasné, prečo mnohé z týchto ochorení majú systémové prejavy. Pretože všetok kolagén typu I je syntetizovaný na rovnakých dvoch štruktúrnych génoch, akákoľvek mutácia týchto génov musí byť exprimovaná vo všetkých tkanivách obsahujúcich kolagén typu I. Špecifickosť tkaniva alebo orgánu je možné vysvetliť dvoma spôsobmi. Jedným z mechanizmov môže byť, že ochorenie je spôsobené mutáciou génu exprimovaného len v jednej alebo dvoch spojivových tkanivách. Napríklad u pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom typu IV existujú mutácie génov prokolagénu typu III a jeho prejavy sú obmedzené na zmeny v koži, aorte a črevách, to znamená v tkanivách bohatých na kolagén typu III. Druhá príčina tkanivovej špecifickosti ochorení je jemnejšia. Rôzne časti kolagénových molekúl vykonávajú rôzne biologické funkcie. Ak teda hovoríme o kolagéne typu I, potom je N-koncové propeptidové štiepenie nevyhnutné na zostavenie veľkých kolagénových fibríl a vlákien vo zväzkoch a šliach. V prípade neúplného štiepenia N-propeptidov tvorí proteín tenké fibrily. Pacienti s takými mutáciami génov prokolagénového typu I, ktoré interferujú s účinnou elimináciou N-propeptidov, by preto mali trpieť predovšetkým dislokáciou femorálneho a iných veľkých kĺbov. Málokedy majú zlomeniny, pretože tvorba hrubých fibríl kolagénu typu I sa zdá byť menej dôležitá pre normálnu funkciu kostí ako pre normálnu funkciu kĺbových väzov. Naopak u pacientov s mutáciami ovplyvňujúcimi štruktúru iných častí molekuly prokolagénu typu I môže prevládať patológia kostí.

Moderné údaje o chémii matice nám umožňujú pochopiť príčiny heterogenity symptómov u pacientov s rovnakými defektmi génu. Expresia kolagénového génu alebo proteoglykánu závisí od koordinovanej expresie enzýmových génov podieľajúcich sa na posttranslačnej modifikácii týchto zlúčenín, ako aj na expresii génov z iných zložiek rovnakej matrice. V tomto ohľade konečný účinok tejto mutácie na funkčné vlastnosti takejto komplexnej štruktúry ako kosti alebo veľkej krvnej cievy závisí od rozdielov v „genetickom pozadí“ rôznych jednotlivcov, a to od rozdielov vo vyjadrení veľkej rodiny iných génov, ktorých produkty ovplyvňujú tú istú štruktúru. štruktúra. Klinické prejavy ochorenia by mali závisieť od iných faktorov ovplyvňujúcich spojivové tkanivo, ako sú fyzická námaha, zranenia, výživa a hormonálne abnormality. V dôsledku toho existuje široký základ variability klinických prejavov u pacientov s rovnakým defektom.

Detekcia molekulárnych defektov. Na identifikáciu molekulárneho defektu u pacienta s dedičným ochorením spojivového tkaniva je potrebné veľké úsilie. Jedným z dôvodov je to, že u dvoch nepríbuzných pacientov, dokonca aj s identickými klinickými príznakmi, sú molekulárne defekty odlišné. Druhý dôvod je redukovaný na skutočnosť, že proteíny a proteoglykány spojivového tkaniva sú veľké molekuly, ktoré sa ťažko prekladajú do roztoku a získavajú v čistej forme. Okrem toho, u pacientov s defektom, syntéza určuje syntézu abnormálneho, rýchlo sa rozkladajúceho proteínu. Preto je pri analýze tkanív ťažké určiť, ktorý konkrétny génový produkt je abnormálny. Tretím dôvodom je veľká veľkosť génov zložiek matrice. V prípade prokolagénu typu I gén pro-al (1) -chain pozostáva z 18 000 párov báz a génu pro-a2 (1) -chain z 38 000 párov. Každý z týchto génov má približne 50 exónov, z ktorých väčšina má podobnú štruktúru. Pomocou v súčasnosti dostupnej technológie rekombinantnej DNA je stanovenie polohy mutácie jednej alebo niekoľkých báz úlohou neuveriteľných ťažkostí. Nové metódy však pravdepodobne prekonajú väčšinu týchto problémov.

Dedičné ochorenia spojivového tkaniva

Dedičné ochorenia spojivového tkaniva (dysplázia spojivového tkaniva, DST) sú skupinou nosologických foriem, ktoré kombinujú zapojenie do patogenézy enzýmových systémov a štruktúrnych proteínov spojivového tkaniva, primárne súvisiace so syntézou a metabolizmom kolagénu.

Všetky dedičné alebo vrodené ochorenia spojivového tkaniva možno rozdeliť na diferencovanú dyspláziu spojivového tkaniva, ktorá má určitý typ dedičnosti a načrtnuté zjavné klinické príznaky (Marfan, Ehlers-Danlosove syndrómy, Alport (pozri 15. kapitola), nedokonalá osteogenéza, odrody chondro-dysplázie) a nediferencované dysplázia spojivového tkaniva (NDCT), ktorá zahŕňa mnoho možností bez jasne definovaných symptómov. Výraz "dysplázia" znamená porušenie tvorby orgánov a tkanív v embryonálnych a postnatálnych obdobiach. Pretože spojivové tkanivo je asi 50% telesnej hmotnosti, DST je často bežnejšie, menej často lokálne, s prevládajúcim poškodením všetkých orgánov a systémov.

Pri dedičných ochoreniach spojivového tkaniva spôsobených defektom rôznych génov sa vyskytujú podobné klinické symptómy, objavujú sa štrukturálne zmeny v dôsledku straty glykozaminoglykánov a hydroxyprolínu, čím sa znižuje obsah kyseliny hyalurónovej v spojivovom tkanive, stráca svoju pevnosť a elasticitu. Fenotypové a orgánové prejavy závisia od toho, ktoré tkanivo je viac postihnuté - husté alebo voľné.

Lézia hustého, vytvoreného spojivového tkaniva sa prejavuje vlastnosťami štruktúry kostry a zahŕňa astenickú fyziku, dysheostómiu, arachnodaktiu, deformáciu hrudníka a chrbtice a ploché nohy. Varianty s prevládajúcim poškodením uvoľneného tkaniva sú charakterizované zmenami v koži (rednutie, hyperelasticita), redukciou svalovej hmoty, patológiou orgánov zraku, nervového, kardiovaskulárneho a dýchacieho systému, obličiek, poškodením tkaniva.

Etiologické ošetrenie sa spravidla nevyvíja. Princípy liečby sú podobné a sú zamerané na zlepšenie metabolických procesov v spojivovom tkanive.

Dedičné ochorenie spojivového tkaniva. Marfanova choroba, mukopolysacharidózy, genotyp.

Dedičná dysplázia spojivového tkaniva je heterogénna skupina monogénnych ochorení spôsobená prítomnosťou mutácií v génoch proteínov extracelulárnej matrice alebo enzýmov ich biosyntézy, ako aj génov zapojených do regulácie morfogenézy spojivového tkaniva. Mnohé z týchto ochorení sú dedené autozomálne dominantným spôsobom. Väčšina z nich je charakterizovaná výrazným pleiotropismom, teda zapojením niekoľkých systémov, tkanív alebo orgánov do patologického procesu.

Marfanova choroba. Ide o dedičné ochorenie, ktoré sa vyznačuje poškodením spojivového tkaniva. Pri tejto chorobe vývojová abnormalita ovplyvňuje pohybový aparát, orgány videnia, pľúcne a kardiovaskulárne systémy. Riziko komplikácií tohto ochorenia závisí od závažnosti anomálií. Hlavným nebezpečenstvom je náhla ruptúra ​​aorty, ktorá môže rýchlo viesť k smrti. Ruptúra ​​aorty je pravdepodobnejšia počas aktívneho cvičenia.

Príčinou vzniku Marfanovho syndrómu je zmena v géne, ktorý je zodpovedný za spojivové tkanivo. Defektný gén u rôznych pacientov sa prejavuje rôznymi spôsobmi av rôznom stupni. K mutácii génu môže dôjsť z nasledujúcich dôvodov:

zdediť chorobu od rodičov;

mutácia môže nastať počas oplodnenia vajíčka;

je možná spontánna deformácia génu (asi 25% prípadov);

zvýšenie veku budúceho otca (nad 35 rokov) zvyšuje pravdepodobnosť, že bude mať dieťa s Marfanovým syndrómom.

Klinické prejavy Marfanovho syndrómu sú rôzne. Symptómy môžu byť buď mierne alebo dokonca invalidné. Príznaky sa objavujú hlavne vo veku osoby. Príznaky syndrómu Marfan sú nasledovné.

1. Kostra. Najvýznamnejšími príznakmi pre diagnózu Marfanovho syndrómu sú poruchy vo vývoji pohybového aparátu. Osoba je vysoká (pretiahnutý tvar kostí tela, nôh a rúk, prsty, môže byť neprimerane dlhá) a tenká. Osoba má zvyčajne dlhú úzku tvár. Zmeny v hrudnej kosti - hruď môže vyčnievať alebo mať cik-cak tvar. Môžu byť tiež skoliózy a ploché nohy.

2. Oči. Vo väčšine prípadov je šošovka oka nahradená. Posun môže byť minimálny a výrazný. Ako komplikácia - možné oddelenie sietnice. Veľmi veľký počet pacientov je myopický.

3. Kardiovaskulárny systém. Ak je v spojivovom tkanive defekt, stena aorty je oslabená a môže sa natiahnuť, čo môže viesť k aneuryzme (výčnelok v stene cievy). Niekedy dôjde k disekcii aorty a potom krv uniká medzi vrstvami steny. Aj v Marfanovom syndróme môžu byť poruchy srdcových chlopní. Aorty (nachádzajúce sa na výstupe srdca do aorty) a mitrálne (medzi ľavou predsieňou a ľavou komorou) môžu unikať krv, je možné odkloniť ventily späť.

4. Centrálny nervový systém. V Marfanovom syndróme je dura mater oslabená a vytiahnutá. Dura mater samotná je membrána obklopujúca mozog a miechu, je predstavovaná spojivovým tkanivom. Tento proces oslabenia dura mater sa nazýva durálna ekzázia. Takéto poruchy nervového systému môžu viesť nielen k nepohodliu, ale aj k bolesti brucha alebo bolesti v nohách.

5. Pokožka. Pacienti v podstate napínajú kožu bez zvyšovania telesnej hmotnosti. Toto označenie sa môže zobraziť v každom veku. Existuje riziko inguinálnej alebo abdominálnej prietrže.

6. Pľúcny systém. U pacientov s Marfanovým syndrómom je možný spontánny pneumotorax - keď sa v pľúcach prasknú cysty naplnené tekutinou.

Liečba, najmä symptomatická, je zameraná na zmiernenie prejavov ochorenia. Nie je možné liečiť chorobu, takže pacienti sú zbavení symptómov. S výraznými poruchami chrbtice, chodidiel a hrudníka sa vykonáva rad komplexných operácií krok za krokom.

Prognóza ochorenia je spojená so závažnosťou kardiovaskulárnych ochorení. Treba dodať, že vznik aortálnej insuficiencie sa môže vyskytnúť u pacientov starších ako 50-80 rokov. Niekedy sa vytvára subakútna bakteriálna endokarditída.

Mukopolysacharidózy sú dedičné ochorenia spojivového tkaniva založené na zmenách metabolizmu kyslých mukopolysacharidov (kyslých glykozaminoglykánov). Klinicky charakterizované kombinovanou léziou pohybového aparátu, vnútorných orgánov, očí a nervového systému. PRIDELTE 8 TYPOV. Mukopolysacharidóza typu I-H Príznaky ochorenia sa objavujú už v prvom roku života a do 1-2 rokov sú všetky klinické prejavy pomerne výrazné. Tam sú scaphocephaly, hrubé rysy, hlučné ústa dýchanie spôsobené adenoidy a defekty tváre a nosa. Postupne sa spomaľuje rastová retardácia, vytvára sa nepravidelná stavba tela a deformácie kostry: krk je krátky, spodné rebrá vyčnievajú, kyfóza hrudnej a bedrovej chrbtice je pozorovaná, lopatky sú vysoké, kefy sú široké, prst V je krátky, zakrivený. Postupne sa vyvíjajú kontrakcie ohybu, najprv ramenných a lakťových kĺbov, o niečo neskôr kĺbov dolných končatín, v dôsledku čoho pacienti chodia na svojich ohnutých nohách na špičkách. Vzhľadom na slabosť brušnej steny a významnú hepatosplenomegáliu sa zväčšuje brucho. Porážka spojivového tkaniva sa prejavuje umbilikálnou a inguinálnou herniou, hydrocelou, zmenami v srdci. Zmeny v oku sú odhalené: zakalenie rohovky rôznej závažnosti, často zvýšenie veľkosti rohovky, vrodený glaukóm. Pozorovaná strata sluchu. Vyznačuje sa nadmerným rozvojom vellusových vlasov. S vekom sa mentálna retardácia zvyšuje až do stavu. podobná juvenilnej amarotickej idiocii, Mukopolysacharidóza typu II (Gunterov syndróm). Klinické príznaky sa objavujú neskôr ako u Gurlerovho syndrómu a menej výrazné. Chlapci sú chorí častejšie. Charakteristické sú hrubé znaky, scaphocephaly, hlučné dýchanie, nízky hrubý hlas, časté prechladnutie. Kyfóza sa zvyčajne nevyvíja; za 3-4 roky je nedostatočná koordinácia pohybov - chôdza sa stáva neohrabaná, deti často chodia pri chôdzi, menia sa ich správanie, dochádza aj k progresívnej strate sluchu, nodulárnym léziám chrbtovej kože, osteoartritíde a drobnej hepatosplenomegálii. Vo vyššom veku dochádza k miernemu zakaleniu rohovky Mukopolysacharidóza typu 3. Po narodení 3 - 5 rokov sa dieťa vyvíja normálne, ale v niektorých prípadoch dochádza k nepríjemnému chôdzi, ťažkostiam pri prehĺtaní. Prvé príznaky ochorenia vo forme porúch spánku sa objavujú u detí starších ako 3 roky. Apatia sa postupne rozvíja, záujem o hračky sa znižuje, psychomotorická retardácia, poruchy reči, rysy tváre rastú. Objavuje sa inkontinencia moču a výkalov, deti prestávajú rozpoznávať iných. Existujú aj spomalenia rastu, kontrakcie kĺbov. IV. Deti sa rodia bez príznakov choroby. Prvé príznaky sa objavujú vo veku 1-3 rokov, a o 7-8 rokov je klinika už plne vyjadrená. Je tu výrazná retardácia rastu, disproporcionálna stavba, hrubé znaky, deformácia hrudníka, kyfóza alebo skolióza hrudných a bedrových oddelení, kontrakcie sa objavujú v lakte, ramene, kolenných kĺboch, valgusovej deformite dolných končatín. Pokožka je zahustená, elasticita je znížená. Často odhalil pupočníkovú a inguinálnu herniu, divergenciu svalu rectus abdominis. Často dochádza k poklesu sluchu, dystrofickým procesom v rohovke. Takmer všetci pacienti, ktorí žijú do veku 20 rokov, vyvíjajú hluchotu. Intelekt sa neznižuje, typ mukopolysacharidózy typu 6. Prvé príznaky sa objavujú u detí starších ako 2 roky. Charakterizovaný oneskoreným rastom, hrubými rysmi, malou veľkosťou hornej čeľuste, krátkym krkom, krátkou kľúčnou kosťou. Zaznamenávajú sa ohybové kontrakcie kĺbov horných končatín, kontrakcie sa objavujú v kĺboch ​​dolných končatín, zlomené, diagnóza je založená na klinických prejavoch, röntgenových dátach, určovaní vylučovania glykozaminoglykánov v moči, skúmaní aktivity špecifických enzýmov bunkovej kultúry (kožných fibroblastov a leukocytov), ​​plodovej vody. Symptomatická liečba. Pacienti sú zároveň pozorovaní rôznymi špecialistami - chirurgmi (odstránenie hernie), ortopédmi (ortopedická korekcia porúch pohybového aparátu), pediatermi (kvôli častým akútnym respiračným vírusovým infekciám, kardiovaskulárnou insuficienciou), otorinolaryngológmi (v dôsledku sluchového postihnutia, chronickými ochoreniami). otitis a sinusitis), oftalmológov, neurochirurgov a neuropatológov Použitie na liečbu hormonálnych liekov (kortikotropín, glukokortikoidy, tyreoidín), vitamín A, krvné transfúzie, SIC dextran-70 vedie len k dočasnému uluchsheniyu.Prognoz všetky formy nepriaznivé, pretože zmeny v kostre, dysfunkcia rôznych orgánov a systémov sa zvyšujú s vekom.

84. Dedičské syndrómy (Rett, Martina-Bell, Carnegie de Lange, Prader-Willi, Angelman)

Rettov syndróm -

Progresívne degeneratívne ochorenie CNS, pravdepodobne genetického pôvodu, sa vyskytuje hlavne u dievčat

Symptómy Rett syndrómu:

V ante- a perinatálnych obdobiach, v prvej polovici života, je vývoj hodnotený ako normálny. V mnohých prípadoch sa však pozoruje vrodená hypotenzia, mierne zaostávanie vo vytváraní základných motorických schopností. Nástup ochorenia od 4 mesiacov. až 2,5 roka, ale najčastejšie sa objavuje vo veku 6 mesiacov. až 1,5 roka. Niektorí autori opisujú psychopatologický proces v Rettovom syndróme a hovoria o „demencii“, iní o nerovnosti duševných porúch.

V priebehu ochorenia sa rozlišujú 4 štádiá:

Stupeň I (vek dieťaťa 6-12 mesiacov): slabosť svalového tonusu, pomalý rast dĺžky rúk, chodidiel, obvod hlavy.

Štádium II (vek 12-24 mesiacov): ataxia trupu a chôdze, mávanie a zášklby pohybov rúk, nezvyčajné prsty.

Fáza III: strata predtým nadobudnutých zručností, schopnosť hrať, komunikácia (vrátane vizuálnej).

Stupeň IV: rozpad reči, vznik echolalia (vrátane retardirovannyh), zneužitie zámen.

Prvá etapa je stagnácia. Zahŕňa spomalenie psychomotorického vývoja dieťaťa, spomalenie rastu hlavy, stratu záujmu o hry, difúznu svalovú hypotenziu.

Druhá fáza - regresia neuropsychického vývinu - je sprevádzaná záchvatmi úzkosti, "neľahkým výkrikom", poruchami spánku. Počas niekoľkých týždňov stráca dieťa skôr nadobudnuté zručnosti, prestáva hovoriť. Čo je často mylne interpretované ako autizmus. Objavia sa stereotypné pohyby - „umývanie rúk“, ich zatínanie, stláčanie, sanie a hryzenie rúk, poklepávanie na hrudník a tvár, ataxiu a apraxiu. Rovnováha pri strate chôdze, strata schopnosti chodiť. Viac ako polovica detí má abnormálne dýchanie vo forme apnoe až 1-2 minúty striedavo s obdobiami hyperventilácie. Respiračné poruchy sú zaznamenané počas bdelosti a neprítomnosti počas spánku. 50-80% dievčat s Rettovým syndrómom má rôzne typy epileptických záchvatov, ktoré sa ťažko liečia antikonvulzívami. Najčastejšie sú to generalizované tonicko-klonické záchvaty, komplexné a jednoduché čiastočné záchvaty, záchvaty pádu.

Po regresnej fáze začína tretia etapa - pseudo-stacionárna, ktorá pokrýva dlhé obdobie predškolského a predškolského veku. Stav detí je relatívne stabilný. V popredí sú hlboká mentálna retardácia, záchvaty, extrapyramídové poruchy svalovej dystónie, ataxia a hyperkinéza. Útoky úzkosti nie sú označené.

Na konci prvého desaťročia života začína štvrtá etapa - progresia motorických porúch. Pacienti sa imobilizujú, zvyšuje sa spasticita, svalová atrofia, sekundárne deformity - skolióza, vazomotorické poruchy sa vyskytujú prevažne v dolných končatinách. Charakterizovaný retardáciou rastu bez oneskorenia v puberte. Existuje tendencia kachexie. Kŕčové záchvaty sú zriedkavé. U pacientov s Rettovým syndrómom sú na pozadí celkového rozpadu všetkých sfér aktivity emocionálna komunikácia a náklonnosť najdlhšie, čo zodpovedá úrovni ich mentálneho vývoja. Liečba rettového syndrómu: symptomatickejšia. Zvoleným liekom je bromokriptín alebo perlodel. V prítomnosti kŕčovitých záchvatov sa odporúčajú antikonvulzíva. Vhodná je rodinná terapia. Na rozvoj adaptívnych zručností je potrebný široký vzdelávací prístup.

Martin-Bell syndróm je dedičné ochorenie.

Vývoj syndrómu je spojený s expanziou jednotlivých trinukleotidov (CHF) v chromozóme X a vedie k nedostatočnej expresii proteínu FMR1, ktorý je nevyhnutný pre normálny vývoj nervového systému.

Fragilný X chromozómový syndróm sa vyvíja ako výsledok mutácie FMR1 génu v chromozóme X. Mutácia v tomto géne sa vyskytuje u približne jedného z 2000 mužov a jedného z 259 žien. Prevalencia samotného ochorenia je približne 1 zo 4 000 mužov a 6 000 žien [2] Expanzia opakujúcich sa kodónov CHF vedie k hypermetylácii DNA v promótore génu FMR1 a v dôsledku toho k skutočnému ukončeniu jeho expresie. je dôvodom vzniku miesta krehkosti chromozómu X. Pre túto cytogenetickú vlastnosť Martinov syndróm - Bell dostal svoj druhý názov - syndróm fragilného X. Mutácia génu FMR1 vedie k supresii transkripcie proteínu FMR1. U zdravých jedincov sa predpokladá, že FMR1 reguluje významnú populáciu mRNA: FMR1 hrá dôležitú úlohu pri učení a pamäti a tiež sa podieľa na vývoji axónov, tvorbe synapsií a vzniku a vývoji nervových spojení. Dedičnosť Syndróm krehkého chromozómu X je dominantné ochorenie spojené so pohlavím so zníženou penetranciou. Muži majú jeden chromozóm X, v prípade, že obsahuje mutantnú alelu, vyvinie nosič ochorenie. Ženy nesú dva chromozómy X, takže ich šanca na získanie normálnej alely je dvojnásobná. Žena s mutantným génom FMR1 môže mať príznaky ochorenia alebo môže byť zdravá. Napriek tomu, že druhý chromozóm X môže slúžiť ako záloha, je v každej jednotlivej bunke aktívny len jeden chromozóm X v dôsledku inaktivácie X. Muž s krehkým chromozómom X ho nemôže preniesť na žiadneho zo svojich synov, iba na všetky dcéry. Žena s jedným mutantným chromozómom má tú istú šancu preniesť ju na dcéry a synov s 50% pravdepodobnosťou. Dedičnosť fragilného syndrómu chromozómu X sa zvyčajne zvyšuje s každou novou generáciou, tento jav sa nazýva Shermanov paradox Patogenéza Toto ochorenie patrí k expanzným ochoreniam (expanzia je prudký nárast počtu kópií opakovaných častí molekuly DNA (opakovania) u jedincov v nasledujúcich generáciách rodokmeňa). Fenomén expanzie počtu trinukleotidových repetícií (CHF) bol prvýkrát objavený práve počas molekulárno-genetickej štúdie tohto syndrómu, predtým bola Martin-Bellova diagnóza založená na klinických a genealogických údajoch a na výsledkoch cytogenetických štúdií pacientov s bunkami pestovanými na špeciálnom médiu s nedostatkom kyseliny listovej. V prípade detekcie X-chromozómových porúch v lokusu Xq27.3 je diagnóza syndrómu bezpochyby klinická fotografia Mláďatá sa rodia s veľkou telesnou hmotnosťou od 3,5 do 4 kg. Prvým znakom, ktorý robí chorobu podozrivou, je makroorchizmus v neprítomnosti endokrinnej patológie. Existujú aj určité fenotypové znaky: veľká hlava s vysokým a širokým čelom, dlhá tvár so zväčšenou bradou, trochu sploštená stredná časť tváre, matná, mierne klyuvovidno zakrivená špička nosa. Uši sú veľké, niekedy vyduté, nízke. Ruky a nohy sú široké, distálne falangy prstov sú tiež široké, kĺby majú zvýšenú pohyblivosť. Koža je často hyperelastická. Často sú tu svetlé farebné dúhovky, blond vlasy. Všetky príznaky sa nemusia vyskytnúť - môže byť jeden alebo niekoľko, neurologické príznaky nie sú špecifické, je definované ako u všetkých detí s mentálnou retardáciou. U niektorých svalových hypotón je pozorovaná diskoordinácia pohybov. Môžu sa vyskytnúť aj okulomotorické, pyramídové a extrapyramídové poruchy, hlavným príznakom syndrómu je intelektuálna hypoplazia a zvláštna reč. Títo pacienti hovoria rýchlo, zmätene, sú vyslovované echolalia a perzistencia (mumlanie reči). Môžu existovať aj poruchy správania vo forme agresivity, motorickej disinhibície. Ako jeden z častých psychopatologických príznakov zaznamenali symptómy podobné schizofrénii, vrátane skákania, tlieskania rúk, zákrutov okolo jeho osi, trasúcimi sa rukami, „behaním“, rôznymi grimasy, monotónnymi kňučaniami. fragilné X chromozómy sú diagnostikované stanovením počtu TFH opakovaní a ich metylačného stavu pomocou endonukleázovej reštrikcie a Southern blottingu. Neexistuje žiadna nádej pre syndróm krehkého chromozómu X, ale dúfa sa, že ďalší výskum príčin ochorenia poskytne nové možnosti liečby. V súčasnosti môžu byť symptómy zmiernené kognitívno-behaviorálnou terapiou, špecifickým tréningom, medikáciou av prípade potreby liečbou fyzických abnormalít. Osoby, ktoré majú v rodine prípady krehkého X chromozómového syndrómu, by mali pri plánovaní tehotenstva dostávať genetické poradenstvo, pretože experiment zistil krehkosť v prostredí chudobnom na foláty, preto bolo navrhnuté liečiť tieto deti kyselinou listovou. dospelí: agresivita mizne, zvyšuje sa pozornosť, zvyšuje sa motilita a reč, snažia sa liečiť takýchto pacientov psychostimulanciami.

Carnegieho syndróm je dedičné ochorenie prejavujúce sa mentálnou retardáciou a viacerými vývojovými anomáliami. Výskyt ochorenia je približne 1 na 10 000. [1] Microcephaly (zníženie veľkosti lebky o viac ako 10% vekovej normy), Brachycephaly (skrátenie lebky v sagitálnom smere, čo vedie k priečnej veľkosti hlavy a pozdĺžnej redukcii); dlhé zakrivené riasy; deformované uši; malý nos, otvorené nozdry, atresia joan; tenký horný ret; vysoké poschodie alebo rozštep podnebia; porušovanie zubov, myopia, strabizmus, astigmatizmus, atrofia zrakového nervu, kolobóm zrakového nervu, malé ruky a nohy, neprítomnosť alebo výrazné zaostávanie proximálnych končatín, čo má za následok, že ruky a nohy sa pripájajú priamo k telu, čím sa znižuje počet prstov; bradavky, hypertrichóza, kŕče, vrodené chyby vnútorných orgánov (srdce, obličky, stenóza pyloru, kryptorchizmus) atď. [5] U všetkých pacientov dochádza k oneskorenému rastu, hlbokému mentálnemu stavu Talosto; typické sú recidivujúce respiračné infekcie. Existujú dva varianty syndrómu: prvá (klasická) s ťažkou prenatálnou hypoplaziou, významné oneskorenie vo fyzickom a intelektuálnom vývoji, hrubé vývojové chyby; druhá - s podobnými anomáliami tváre a malých skeletov, ale hraničnou psychomotorickou retardáciou a absenciou hrubých vývojových defektov

Prederderov syndróm - Villi je zriedkavé dedičné ochorenie spôsobené absenciou otcovskej kópie chromozómu 15q11-13. V tejto oblasti chromozómu 15 existujú gény, ktoré sú regulované genomickým imprintingom. Väčšina prípadov je sporadická, pre zriedkavo opísané rodinné prípady je charakteristická neendelovská dedičnosť. Frekvencia výskytu je 1: 12 000 - 15 000 živonarodených detí.

Porodné charakteristiky: nízka pohyblivosť plodu;

často - zlá poloha plodu;

dysplázia bedra

obezita; sklon k prejedaniu (najčastejšie sa prejavuje v 2. roku);

znížený svalový tonus (hypotónia); znížená koordinácia pohybov;

malé ruky a nohy, krátky vzrast;

skolióza (zakrivenie chrbtice);

znížená hustota kostí;

husté sliny; zlé zuby;

znížená funkcia pohlavných žliaz (hypogonadizmus); v dôsledku toho spravidla neplodnosť;

oneskorenie reči, mentálna retardácia; zaostávanie v zvládnutí všeobecných a jemných motorických schopností.

neskôr puberta.

Vonkajšie príznaky: u dospelých je vyjadrený nos; čelo vysoké a úzke; oči sú zvyčajne mandľového tvaru; pery sú úzke.

Spravidla sa u pacientov nevyskytuje viac ako päť vyššie uvedených príznakov.

Angelman syndróm Indrom Angelman (SA) je neurogénne ochorenie charakterizované intelektuálnou a fyzickou retardáciou, poruchami spánku, záchvatmi, kŕčmi, ostrými pohybmi (najmä potleskom), častým bezvýchodným smiechom alebo úsmevom a spravidla ľudia s CA vyzerajú veľmi SA je klasickým príkladom genomického odtlačku, pretože sa zvyčajne vyskytuje ako výsledok delécie alebo inaktivácie génov na kópii chromozómu 15 zdedenej od matky, zatiaľ čo aktivita rodiča Kópia (ktorej postupnosť môže byť normálna) neovplyvňuje fungovanie tela.

Dedičné ochorenia spojivového tkaniva

Darwin J. Prokop

Medzi najčastejšie genetické syndrómy patria dedičné ochorenia spojivového tkaniva. Medzi ne patria najčastejšie nedokonalé osteogenézy, syndrómy Ehlers-Danlos a Marfan.

Klasifikácia týchto syndrómov je zvyčajne založená na výsledkoch McKusicka, ktorý analyzoval znaky, symptómy a morfologické zmeny u veľkého počtu pacientov.

Klasifikácia je však komplikovaná heterogenitou týchto syndrómov. U pacientov, členov niektorých rodín, neexistuje napríklad jeden alebo viac kardinálnych znakov. V iných rodinách sú identifikovaní pacienti s dvoma alebo tromi rôznymi syndrómami. Heterogénnosť možno nájsť aj u členov tej istej rodiny. Napríklad u niektorých pacientov v rodine je dislokácia kĺbov, charakteristická pre Ehlersov-Danlosov syndróm, určená v iných, krehkosť kostí typická pre nedokonalú osteogenézu, a v tretej s rovnakým génovým defektom nie sú vôbec žiadne symptómy. Kvôli týmto ťažkostiam bude klasifikácia založená na klinických údajoch nakoniec musieť byť nahradená klasifikáciou založenou na výsledkoch analýzy molekulárnych defektov v jednotlivých génoch.

Organizácia a chemické zloženie spojivového tkaniva. Spojivové tkanivo (alebo tkanivá) má skôr vágnu definíciu: extracelulárne zložky, ktoré slúžia ako podpora a viažu sa na bunky, orgány a tkanivá. Spojivové tkanivá zahŕňajú hlavne kosti, kožu, šľachy, väzy a chrupavky. Zahŕňajú také krvné cievy a synoviálne priestory a tekutiny. V skutočnosti je spojivové tkanivo súčasťou všetkých orgánov a tkanív vo forme membrán a priečok.

Spojivové tkanivá obsahujú veľké množstvo tekutiny vo forme krvného filtrátu, ktorý obsahuje takmer polovicu telesného albumínu. Väčšina spojivových tkanív je naplnená alebo obklopená kolagénovými vláknami alebo vláknami (tabuľka 319-1) a obsahuje proteoglykány.

Rozdiely v spojivovom tkanive sú do určitej miery spôsobené miernou odchýlkou ​​vo veľkosti a orientácii kolagénových fibríl. V šľachách sa zhromažďujú v hrubých rovnobežných trsoch, v koži sú menej objednateľné. V kostiach sa fibrily striktne organizujú okolo haverských kanálov a architektúra je spevnená hydroxyapatitom. Hlavný kolagén šliach, kože a kostí (kolagén typu I) pozostáva z dvoch polypeptidových reťazcov, produktov rôznych štruktúrnych génov. Rozdiely medzi uvedenými tkanivami vo veľkej miere súvisia s rôznou expresiou štruktúrnych génov kolagénu typu I, t.j. rôznych množstiev syntetizovaného kolagénu, hrúbky a dĺžky vytvorených fibríl a ich umiestnenia.

Niektoré rozdiely medzi spojivovými tkanivami sú spôsobené prítomnosťou génových produktov špecifických pre tkanivo alebo orgán. Kosti obsahujú proteíny, ktoré zohrávajú dôležitú úlohu pri mineralizácii kolagénu, aorty - elastínu a súvisiaceho mikrofibrilárneho proteínu, niekoľkých typov kolagénu a ďalších zložiek. Základná membrána, ktorá leží pod všetkými epiteliálnymi a endotelovými bunkami, obsahuje kolagén typu IV a ďalšie tkanivovo špecifické makromolekuly, zatiaľ čo koža a niektoré ďalšie spojivové tkanivá obsahujú malé množstvá špeciálnych typov kolagénu.

Tabuľka 319-1. Zloženie spojivového tkaniva v rôznych orgánoch

„Proteoglykánové štruktúry nie sú dobre známe. Bolo vytvorených približne päť proteínových jadier a ku každému je pripojený jeden typ mukopolysacharidov alebo niekoľko. Hlavné mukopolysacharidy kože a šliach zahŕňajú dermatansulfát a chondroitín-4-sulfát, aortu-chondroitín-4-sulfát a dermatan-sulfát, chrupavku-chondroitín-4-sulfát, chondroitín-6-sulfát a keratánsulfát. Základná membrána obsahuje heparánsulfát.

Biosyntéza spojivového tkaniva. Syntéza spojivového tkaniva je vlastná montáž molekulových podjednotiek s presnými rozmermi, tvarom a vlastnosťami povrchu. Molekula kolagénu je dlhá tenká tyč pozostávajúca z troch a-polypeptidových reťazcov skrútených do pevnej, lanovej štruktúry (Obr. 319-1). Každý p-reťazec pozostáva z jednoduchých repetitívnych aminokyselinových sekvencií, v ktorých každý tretí zvyšok predstavuje glycín (Gly). Pretože každá a-Chain obsahuje približne 1000 aminokyselinových zvyškov, jej aminokyselinová sekvencia môže byť označená ako (-Gly-X-Y-) zzz, kde X a Y sú akékoľvek aminokyseliny okrem glycínu. Skutočnosť, že každý tretí zvyšok je glycín (najmenšia aminokyselina) je veľmi dôležitá, pretože musí vstupovať do stericky obmedzeného priestoru, v ktorom sa zbiehajú všetky tri vlákna trojitej špirály. Tieto dva a-reťazce v kolagéne typu I sú rovnaké a nazývajú sa a1 (1). Tretia má mierne odlišnú aminokyselinovú sekvenciu a nazýva sa a2 (1). Niektoré typy kolagénu sa skladajú z troch identických? -Chainov. Tie časti reťazcov, v ktorých namiesto X je prolín alebo namiesto Y-hydroxyprolínu, spevňujú celú molekulu kolagénu a držia ho vo forme trojitej špirály. Hydrofóbne a nabité aminokyseliny v polohách X a Y majú formu klastrov na povrchu molekuly a určujú spôsob, akým sa jedna molekula kolagénu spontánne viaže na iné, pričom vytvára valcové tvary charakteristické pre každý kolagénový fibril (pozri obr. 319-1).

Obr. 319-1. Schematické znázornenie syntézy kolagénových fibríl typu I vo fibroblastoch.

Intracelulárne štádiá zostavenia prokolagénovej molekuly (a): hydroxylácia a glykozylácia pro-a-reťazcov začína krátko potom, čo ich N-konce preniknú hrubým endoplazmatickým retikulom do cisterien, a pokračuje potom, čo sa spoja c-propeptidy troch reťazcov a vytvoria sa medzi nimi disulfidové väzby. Štiepenie prokolagénu s tvorbou kolagénu, samo-zostavenie molekúl kolagénu do voľne susediacich nití a ich zosieťovanie do fibríl (b): štiepenie propeptidu sa môže vyskytovať v kryptoch fibroblastov alebo v určitej vzdialenosti od bunky (reprodukované s povolením od Prockop a Kivinkko).

Ak je štruktúra a funkcia molekuly kolagénu pomerne jednoduchá, potom je jej syntéza veľmi zložitá (pozri obr. 319-1). Proteín sa syntetizuje vo forme prekurzora, nazývaného prokolagén, ktorého hmotnosť je približne 1,5-násobok hmotnosti molekuly kolagénu. Tento rozdiel je spôsobený prítomnosťou ďalších aminokyselinových sekvencií v prokolagéne na N- aj C-konci. Na tvorbu kolagénových filamentov je nevyhnutný účinok špecifickej N-proteinázy, ktorá štiepi N-koncové propeptidy a špecifickú C-proteinázu, ktorá štiepi C-koncové propeptidy. Keď sa zhromaždia pro-a-reťazce kolagénu na ribozómoch, tieto reťazce prenikajú do cisterien hrubého endoplazmatického retikula. Hydrofóbne "signálne peptidy" na N-koncoch sa odštiepia a začne sa množstvo ďalších posttranslačných reakcií. Zvyšky prolínu v polohe Y pôsobením špecifickej hydroxylázy vyžadujúcej kyselinu askorbovú sa konvertujú na hydroxyprolín. Ďalšia hydroxyláza v prítomnosti kyseliny askorbovej podobne hydroxyluje lyzínové zvyšky v polohe Y. Potreba kyseliny askorbovej pre pôsobenie obidvoch hydroxyláz pravdepodobne vysvetľuje, prečo sa rany neliečia s kurčatami (pozri kapitolu 76). Mnohé zvyšky hydroxylyzínu podliehajú ďalšej modifikácii, glykozylácii galaktózy alebo galaktózy a glukózy. Veľký oligosacharid bohatý na manózu spája C-koncové propeptidy každého reťazca. C-koncové propeptidy sa navzájom približujú a medzi nimi sa vytvárajú disulfidové väzby. Keď je každý pro-a-reťazec približne 100 zvyškov hydroprolínu, proteín sa spontánne prehýba, čím sa získa konformácia trojitej špirály. Natočený, proteín pod vplyvom N-a C-proteináz sa zmení na kolagén.

Fibrily vytvorené samo-zostavením molekuly kolagénu majú vysokú pevnosť v ťahu a táto sila je ďalej zvýšená v dôsledku krížových reakcií s tvorbou kovalentných väzieb medzi a reťazcami susedných molekúl. Prvým stupňom sieťovania je oxidácia aminoskupín enzýmom lyzín oxidáza v lyzínových a hydroxylyzínových zvyškoch s tvorbou aldehydov; tieto potom spolu vytvárajú silné kovalentné väzby.

Kolagénové fibrily a vlákna vo všetkých tkanivách, okrem kostného tkaniva, sú stabilné takmer po celý život a rozpadajú sa len pri hladovaní alebo deplécii tkanív. Avšak fibroblasty, synoviálne a iné bunky sú schopné produkovať kolagenázy, ktoré štiepia kolagénovú molekulu v bode približne 3/4 dĺžky molekuly od N-konca, a tak spúšťajú ďalšiu deštrukciu kolagénových fibríl a vlákien inými proteinázami. V kostiach však dochádza k nepretržitej deštrukcii a resyntéze kolagénových fibríl, čo je nevyhnutnou podmienkou pre prestavbu kostí. Zostavenie a konzervácia kolagénových fibríl v tkanivách teda vyžaduje koordinovanú expresiu mnohých génov, ktorých produkty sú nevyhnutné pre post-translačnú tvorbu týchto fibríl alebo sa podieľajú na metabolizme kolagénu.

Zostavenie kolagénových fibríl typu I je podobné zostaveniu kolagénových fibríl typu II v kolagéne a kolagéne typu III v aorte a koži. Pri tvorbe nefibrilárnych kolagénov, ako je napríklad typ IV, v bazálnych membránach nedochádza k štiepeniu globulárnych domén na koncoch molekúl. Pretrvávajúce, tieto domény sú zapojené do self-montáž monomérov do hustých sietí. Elastínové vlákna sú balené rovnakým spôsobom. Elastínový monomér je však jediný polypeptidový reťazec bez jasnej trojrozmernej štruktúry, samo-tvoriacich amorfných elastických vlákien.

Syntéza proteoglykánov je podobná syntéze kolagénu v tom, že začína zostavením polypeptidového reťazca, nazývaného proteínové jadro. V cisternách hrubého endoplazmatického retikula je proteínové jadro modifikované pripojením zvyškov cukrov a sulfátov, ktoré tvoria veľké mukopolysacharidové bočné reťazce. Po sekrécii do extracelulárneho priestoru sa proteínové jadro s jeho mukopolysacharidovými bočnými reťazcami viaže na väzbový proteín a potom na kyselinu hyalurónovú s dlhým reťazcom, čím sa vytvorí zrelý proteoglykán s relatívnou molekulovou hmotnosťou niekoľkých miliónov.

Konštrukcia kosti sa riadi rovnakými princípmi ako montáž iných spojivových tkanív (pozri tiež kap. 335). Prvý stupeň spočíva v ukladaní osteoidného tkaniva, ktoré pozostáva hlavne z kolagénu typu I (pozri obr. 319-1). Ďalej, „mineralizácia osteoidného tkaniva ešte nie je úplne objasnená; Špecifické proteíny, ako je napríklad osteonectin, sa viažu na špecifické oblasti kolagénových fibríl a potom chelátujú vápnik, začínajúc mineralizáciu.

Význam pre dedičné ochorenia. Naše znalosti o chémii a biochémii spojivových tkanív nie sú dostatočne úplné, ale napriek tomu nám umožňujú pochopiť niektoré klinické znaky dedičných ochorení týchto tkanív. Napríklad je jasné, prečo mnohé z týchto ochorení majú systémové prejavy. Pretože všetok kolagén typu I je syntetizovaný na rovnakých dvoch štruktúrnych génoch, akákoľvek mutácia týchto génov musí byť exprimovaná vo všetkých tkanivách obsahujúcich kolagén typu I. Špecifickosť tkaniva alebo orgánu je možné vysvetliť dvoma spôsobmi. Jedným z mechanizmov môže byť, že ochorenie je spôsobené mutáciou génu exprimovaného len v jednej alebo dvoch spojivových tkanivách. Napríklad u pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom typu IV existujú mutácie génov prokolagénu typu III a jeho prejavy sú obmedzené na zmeny v koži, aorte a črevách, to znamená v tkanivách bohatých na kolagén typu III. Druhá príčina tkanivovej špecifickosti ochorení je jemnejšia. Rôzne časti kolagénových molekúl vykonávajú rôzne biologické funkcie. Ak teda hovoríme o kolagéne typu I, odstránenie N-koncových propeptidov je nevyhnutné na zostavenie veľkých kolagénových vlákien a vlákien vo zväzkoch a šliach. V prípade neúplného štiepenia N-propeptidov tvorí proteín tenké fibrily. V dôsledku toho by pacienti s takými mutáciami génov prokolagénu typu I, ktoré interferujú s účinnou elimináciou N-propeptidov, mali trpieť hlavne dislokáciou femorálneho a iných veľkých kĺbov. Málokedy majú zlomeniny, pretože tvorba hrubých fibríl kolagénu typu I sa zdá byť menej dôležitá pre normálnu funkciu kostí ako pre normálnu funkciu kĺbových väzov. Naopak u pacientov s mutáciami ovplyvňujúcimi štruktúru iných častí molekuly prokolagénu typu I môže prevládať patológia kostí.

Moderné údaje o chémii matice nám umožňujú pochopiť príčiny heterogenity symptómov u pacientov s rovnakými defektmi génu. Expresia kolagénového génu alebo proteoglykánu závisí od koordinovanej expresie enzýmových génov podieľajúcich sa na posttranslačnej modifikácii týchto zlúčenín, ako aj na expresii génov z iných zložiek rovnakej matrice. V tomto ohľade konečný vplyv tejto mutácie na funkčné vlastnosti takejto komplexnej štruktúry ako kosti alebo veľkej krvnej cievy závisí od rozdielov v „genetickom pozadí“ rôznych jednotlivcov, a to od rozdielov vo vyjadrení veľkej rodiny iných génov, ktorých produkty to ovplyvňujú. rovnakej štruktúry. Klinické prejavy ochorenia by mali závisieť od iných faktorov ovplyvňujúcich spojivové tkanivo, ako sú fyzická námaha, zranenia, výživa a hormonálne abnormality. V dôsledku toho existuje široký základ variability klinických prejavov u pacientov s rovnakým defektom.

Detekcia molekulárnych defektov. Na identifikáciu molekulárneho defektu u pacienta s dedičným ochorením spojivového tkaniva je potrebné veľké úsilie (Obr. 319-2). Jedným z dôvodov je to, že u dvoch nepríbuzných pacientov, dokonca aj s identickými klinickými príznakmi, sú molekulárne defekty odlišné. Druhý dôvod je redukovaný na skutočnosť, že proteíny a proteoglykány spojivového tkaniva sú veľké molekuly, ktoré sa ťažko prekladajú do roztoku a získavajú v čistej forme. Okrem toho, u pacientov s defektom, syntéza určuje syntézu abnormálneho, rýchlo sa rozkladajúceho proteínu. Preto je pri analýze tkanív ťažké určiť, ktorý konkrétny génový produkt je abnormálny. Tretím dôvodom je veľká veľkosť génov zložiek matrice. V prípade prokolagénu typu I pozostáva gén pro-al (1) -chain z 18 000 párov báz a gén pro-a2 (1) -chain sa skladá z 38 000 párov. Každý z týchto génov má približne 50 exónov, z ktorých väčšina má podobnú štruktúru. Pomocou v súčasnosti dostupnej technológie rekombinantnej DNA je stanovenie polohy mutácie jednej alebo niekoľkých báz úlohou neuveriteľných ťažkostí. Nové metódy však pravdepodobne prekonajú väčšinu týchto problémov.

Spoločné prejavy. Termín "osteogenesis imperfecta" označuje dedičné anomálie, ktoré spôsobujú krehkosť kostí (Obr. 319-3). Diagnóza úst

Obr. 319-2. Približná lokalizácia mutácií v štruktúre prokolagénu typu I. t

„Rímske číslice označujú špecifický typ Ehlers-Danlosovho syndrómu (SED) alebo nedokonalú osteogenézu (VUT), o ktorej sa hovorí v texte. Exóny, v ktorých sa vyskytujú špecifické delécie, sú očíslované v smere od 3'-ku 5'-koncu génu. Ďalšie delécie sú indikované približným počtom stratených aminokyselín; "AA 988" znamená, že glycínový zvyšok v polohe 988a1 je nahradený cysteínom. Ako je uvedené v texte, mutácia proa21 znamená inzerciu 38 párov báz v ďalšej sekvencii a nachádza sa u pacientov s atypickým Marfanovým syndrómom (CM); Proa2 ^ looaas znamená deléciu asi 100 aminokyselín v prípade a variantu osteogenézy imperfecta typu II.

Pro-a-mutácia vedúca k skráteniu npo-al-reťazca; pro (^ - mutácia vedúca k skráteniu reťazca ^ 1-a-a2; pro-a! ^ 5 - mutácia vedúca k vzniku cysteínového zvyšku; pro-a ':

ma "je mutácia vedúca k nadmernému obsahu manózy v jednom alebo obidvoch pro-reťazcoch; pro-a2" je neznáma štrukturálna mutácia, ktorá interferuje s štiepením reťazca N-proteinázou; pro-a21 '- mutácia vedúca k predĺženiu reťazca pro-a2; pro-c ^ 0 "- mutácia, ktorá mení štruktúru C-koncového propeptidu pro-a2 reťazca (modifikovaného a reprodukovaného s povolením od Prockop a Kivirikko).

Obr. 319-3. 21-mesačný chlapec s osteogenesis imperfecta typu III. Dieťa trpí viacerými zlomeninami rúk a nôh. Je homozygotný na deléciu 4 párov báz v génoch pro-a2 (1) -chainov, čo viedlo k zmene v sekvencii posledných 33 aminokyselín v týchto proteínoch. V tomto ohľade sa reťazce pro-a2 (1) nezatvorili s reťazcami pro-al (I) a jediná forma prokolagénu typu I sa javila ako triméry pro-al (I) -káz, v ktorých zostali oblasti C-konca neskrútené ( reprodukovať elimináciou iných dedičných defektov alebo vplyvov environmentálnych faktorov spôsobujúcich osteopéniu alebo osteoporózu a identifikáciou účinkov mutácií v niekoľkých typoch spojivového tkaniva. Zvýšená krehkosť kostí je zvyčajne sprevádzaná symptómami, ako je modrá sklera, hluchota, poškodené zuby. Tieto príznaky je možné stanoviť individuálne alebo spoločne (tabuľka 319-2) Na stanovenie diagnózy v ranom detstve stačí odhaliť kombináciu modrej sklerózy a fraktúr, rovnako stačí určiť kombináciu zlomenín s charakteristickými anomáliami zubov (nedokonalá dentinogenéza). Niektorí odborníci pripisujú diagnostickú dôležitosť kombinácii krehkosti kostí so skorou hluchotou u pacienta alebo členov jeho rodiny, zatiaľ čo iní diagnostikujú len na základe krehkosti kostí, ktorú nemožno pripísať eshnimi faktory (ako je napríklad malou fyzickou aktivitou alebo zníženým výkonom), alebo s inými dedičné syndrómy, kostných dyspláziou, ako je (tabuľka. 319-3). Pretože niektorí členovia rodiny nemajú zlomeniny pred postmenopauzou, mierne formy ochorenia môžu byť nerozoznateľné od postmenopauzálnej osteoporózy. Niektorí jedinci s osteoporózou môžu byť heterozygotnými nosičmi génových defektov, ktoré spôsobujú osteogenézu imperfecta u homozygotov. V tomto ohľade sa odporúča zahrnúť postmenopauzálnu osteoporózu do spektra rovnakých ochorení, ktoré zahŕňajú nedokonalú osteogenézu.

Na klasifikáciu osteogenesis imperfecta sa používa klasifikácia navrhnutá Sillence (pozri tabuľku 319-2). Typ I sa vyskytuje s frekvenciou približne 1:30 000. Ide o mierne alebo stredne závažné ochorenie, dedené ako autozomálne dominantný znak v kombinácii s modrou sklerou. Najzávažnejším ochorením je typ II. Druhy III a IV sú medzi stupňami závažnosti medzi typmi I a II.

Anomálie kostry. Pri ochorení typu I môže byť krehkosť kostí závažná, čo obmedzuje fyzickú aktivitu pacienta, alebo tak zanedbateľnú, že pacient vôbec nepociťuje žiadne nepríjemné pocity. U typu II sú kosti a iné typy spojivového tkaniva tak krehké, že smrť nastáva dokonca aj v období maternice, pri pôrode alebo v prvých týždňoch po narodení dieťaťa. V prípade ochorenia III a IV môže mnohopočetné zlomeniny, ktoré sa vyskytnú aj pri minimálnych fyzikálnych účinkoch, viesť k zakrpateniu a deformáciám kostí. U mnohých pacientov sa zlomeniny vyskytujú najmä v detstve; po období puberty sa ich frekvencia znižuje a počas tehotenstva a po menopauze sa opäť zvyšuje. Ťažká kyfoskolióza môže spôsobiť respiračné poruchy a predisponovať k pľúcnym infekciám. Hustota kostí je znížená, ale názory sa líšia v špecifických morfologických poruchách. Všeobecným dojmom je, že hojenie zlomenín prebieha normálne. U niektorých pacientov s relatívne miernymi príznakmi má lebka mnoho prasklín, zrejme v dôsledku malých osifikačných ohnísk.

Tabuľka 319-2. Klasifikácia osteogenesis imperfecta na základe klinických prejavov a spôsobu dedičnosti (podľa Sillence)

Poznámka. AD - autozomálne dominantné; AR - autozomálne recesívna; C - sporadické.

Tabuľka 319-3. Čiastočná diferenciálna diagnostika osteogenézy imperfecta

Zdroj: upravený z Smith et al., P. 126.

Očné príznaky. Farba skléry sa líši od normálnej po mierne modrastú alebo od modrastej až po jasnú modrú. Modrastosť je spôsobená rednutím alebo priehľadnosťou kolagénových vlákien skléry, cez ktoré je vidieť cievnatku. U mnohých pacientov sú zistené ďalšie očné príznaky. V niektorých rodinách môže byť modrá sklera dedičným znakom bez akéhokoľvek zvýšenia krehkosti kostí.

Nedokonalá dentinogenéza. Sklovina tvrdej zubnej platne je relatívne normálna, ale zuby sú jantárové, žltkasto-hnedé alebo priesvitné modrasto sivé kvôli nesprávnym usadeninám dentínu. Detské zuby sú zvyčajne menšie ako normálne, a trvalé zuby sú špicaté, a ako to bolo, majú základňu. Presne rovnaké anomálie zubov môžu byť dedené bez ohľadu na osteogenesis imperfecta.

Hluchota. Po veku 10 rokov alebo neskôr sa vyvíja hluchota. Je to spôsobené porušením prechodu oscilácií stredným uchom na úrovni základne strmeňa. Histologické vyšetrenie ukazuje nedostatočnú osifikáciu, perzistenciu chrupavkových oblastí, ktoré sú normálne osifikované, a pruhy akumulácie vápnika.

Súvisiace prejavy. U mnohých pacientov a členov mnohých rodín sa anomálie objavujú v iných typoch spojivového tkaniva. V niektorých prípadoch sa vyskytujú zmeny v koži a kĺboch, ktoré sú nerozoznateľné od zmien v Ehlers-Danlosovom syndróme (pozri nižšie). Malý počet pacientov odhalil dysfunkciu kardiovaskulárneho systému, ako je regurgitácia aortálnych chlopní, mitrálna prolaps, mitrálna insuficiencia a krehkosť stien veľkých krvných ciev. Hypermetabolizmus sa môže vyskytnúť so zvýšením hladiny tyroxínu v sére, hypertermie a nadmerného potenia. V miernejších formách ochorenia sa môžu vyskytnúť súvisiace symptómy.

Spôsob dedičstva. Choroba typu I sa dedí ako autozomálne dominantný znak s nekonštantnou expresiou, takže sa môže prejaviť v generácii.

V prípade letálneho variantu typu II môže byť dedičnosť autozomálne recesívna, ale v niekoľkých prípadoch typu II s jasným genetickým defektom boli nové mutácie. Spôsob dedičnosti je hlavným kritériom na rozlíšenie medzi typmi III a IV (pozri tabuľku 319-2), ale niekedy je veľmi ťažké rozlíšiť recesívne dedičnú formu od novej autozomálne dominantnej mutácie.

Molekulárne defekty. Pretože väčšina tkanív v osteogenéze imperfecta je bohatá na kolagén typu I, predpokladá sa, že mnohé z jeho foriem sú spojené s mutáciami v štruktúrnych génoch tohto proteínu, génoch určujúcich jeho posttranslačné spracovanie alebo génoch regulujúcich jeho expresiu. Mutácie génov prokolagénu typu I boli teraz objasnené v štyroch variantoch osteogenézy imperfecta typu II. Jeden variant bol charakterizovaný deléciou v jednej z alel génu pro-al (I) (Obr. 319-4). Rozšíril sa na tri exóny, ale nezabránil transkripcii génu. Výsledkom bolo, že pro-al (I) reťazec bol o 84 aminokyselín kratší ako normálny. Táto mutácia bola letálna, pretože skrátený pro-al (I) reťazec bol spojený s normálnymi pro-al (I) a pro-a2 (1) reťazcami (pozri obr. 319-4). Skrátenie pro-al (I) -chainu zabránilo molekulám v skrúteni do trojitej špirály. V tomto ohľade väčšina prokolagénových molekúl zostala nekrútená a rýchlo sa rozpadla v procese nazývanom proteínová samovražda alebo negatívna komplementarita (pozri obr. 319-4). V druhom letálnom variante ochorenia typu II viedla mutácia k syntéze takého pro-a2 (1) -chainu, ktorý bol o 20 aminokyselín kratší v porovnaní s normou. Druhá alela nefungovala, takže všetky reťazce pro-a2 boli skrátené. V treťom variante typu II delecia mutácií v pro-a2 (1) -chain alele skrátila syntetizovaný pro-a2 reťazec o približne 100 aminokyselín. Vo štvrtom variante typu II bola nahradená jediná báza, čo viedlo k vzniku cysteínového zvyšku v 1 (1) -chate namiesto glycínu a tým k porušeniu konformácie proteínu troch helixov.

Mutácie génov prokolagénu typu I boli tiež objasnené v dvoch variantoch ochorenia typu III. Na jednom z nich sa stanovila delécia štyroch báz báz, ktorá zmenila sekvenciu posledných 33 aminokyselín v reťazci pro-a2 (1) -chain. Pacient bol pre tento defekt homozygotný a žiadny z pro-a2 (1) reťazcov nebol zahrnutý v prokolagénových molekulách. Namiesto toho prokolagén typu I pozostával z triméru pro-al (I) -chainov. Tento trimér mal konfiguráciu s tromi helixmi, ale bol nestabilný. Rodičia pacienta, ktorí boli vo vzájomnom vzťahu, boli heterozygotní pre rovnakú mutáciu a už vo veku 30 rokov trpeli osteoporózou. V inom variante typu III viedli štrukturálne zmeny v C-terminálnom propeptide k zvýšeniu množstva manózy v ňom. U pacienta s niektorými príznakmi ochorenia typu I a ďalšími typickými ochoreniami typu II boli pro-a2 (1) -kázy skrátené o približne 100 aminokyselín.

Na základe týchto údajov sa môže uskutočniť rad zovšeobecnení, pokiaľ ide o génové mutácie kolagénu. Jedným z nich je, že mutácia vedúca k syntéze abnormálneho proteínu môže byť škodlivejšia ako nefunkčná alela. Druhým je, že mutácie spôsobujúce skrátenie polypeptidových reťazcov môžu byť častejšie ako iné. U väčšiny pacientov však molekulárne defekty nie sú identifikované. Mnohé z nich by mohli mať mutácie spájania RNA alebo mutácií na jednotlivých bázach, ktoré je ťažké detekovať v takých veľkých génoch ako gén prokolagénového typu I. Rad mutácií osteogenézy imperfecta by mohol byť spôsobený mutáciami iných génov, ktorých expresia je nevyhnutná na zostavenie a zachovanie štruktúry kostí a iných typov spojivového tkaniva.

Diagnóza. V neprítomnosti kardinálnych príznakov ochorenia je ťažké stanoviť diagnózu a mnohé prípady pravdepodobne zostanú nediagnostikované. Je potrebné vziať do úvahy možnosť ďalších patologických stavov zahŕňajúcich krehkosť kostí v detstve a detstve (pozri tabuľku 319-3). U 1/3 pacientov s elektroforézou prokolagénu typu I (syntetizovaných kožnými fibroblastmi v kultúre) sa v polyakrylamidovom géle nachádza anomálny pro-a-reťazec. Vo väčšine prípadov zmena mobility odráža post-translačnú modifikáciu a neumožňuje určiť presnú povahu mutácie alebo typ ochorenia.

Liečbu. Nie je k dispozícii presvedčivý dôkaz o možnosti účinnej liečby. V miernej forme, po znížení frekvencie zlomenín vo veku 15 - 20 rokov, pacienti nemusia potrebovať liečbu, ale počas tehotenstva alebo po nástupe menopauzy, keď sa frekvencia zlomenín opäť zvyšuje, vyžadujú osobitnú pozornosť. V závažnejších formách potrebujú deti široký program fyzioterapie, chirurgickej liečby zlomenín a. skeletálnych deformít, odborného vzdelávania a emocionálnej podpory pre pacienta aj jeho rodičov. Pre mnohých pacientov je intelekt dostatočne rozvinutý a napriek výrazným deformáciám sa darí úspešnej kariére. Odporúča sa použiť program údržby tela, ktorý vyvinul Bleck. S mnohými zlomeninami sú kosti len minimálne vytesnené a dochádza k opuchu mäkkých tkanív, takže je potrebné len mierne natiahnutie po dobu 1-2 týždňov, po ktorom nasleduje ľahká dlaha. Pre bezbolestné zlomeniny je potrebné začať fyzioterapiu včas. Čo sa týka možnosti úpravy deformít končatín pomocou oceľového klinca umiestneného v dlhých kostiach, názory sú protichodné. Dôvodom tohto postupu môže byť skutočnosť, že korekcia deformácií v detstve umožňuje dospelým pacientom normálne chodiť.

Obr. 319-4. Schematické znázornenie molekulárneho defektu v osteogenéze imperfecta typu II. a: schematické znázornenie delécie génu. Ako je uvedené v texte, u ľudí gén pro-al (1) pozostáva z 18 000 párov báz a obsahuje približne 50 exónov (vertikálne tmavé čiary). Delécia zachytila ​​tri exóny obsahujúce 252 párov báz kódujúcich sekvencií, b: schému "proteínovej samovraždy" alebo negatívnu komplementaritu. Syntetizované skrátené pro-al (1) reťazce boli spojené a spojené disulfidovými mostíkmi k intaktným npo-a (I)-reťazcom. Prokolagénové molekuly obsahujúce jeden alebo dva skrátené pro-al (I) reťazce sa pri 37 ° C nekrútili do trojitej špirály a zrútili sa. Výsledkom je, že pri sporadickom homozygotnom defekte sa množstvo funkčného prokolagénu znížilo asi o 75% (modifikované a reprodukované s povolením firmy Prockop a Kivirikko).

Genetické poradenstvo pre typy II, III a IV ochorenia je ťažké kvôli nejednoznačnosti spôsobu dedičstva. S pomocou röntgenového a ultrazvukového zobrazovania bola osteogenéza imperfecta diagnostikovaná u plodu už v 20. týždni tehotenstva. V niekoľkých rodinách, kde bol génový defekt presne identifikovaný, na testovanie DNA v prenatálnej diagnostike, bolo možné vykonať testovanie DNA vo vhodných laboratóriách. Pre gény prokolagénu typu I bol identifikovaný polymorfizmus dĺžky restrikčného fragmentu a tento prístup by mohol byť použitý na prenatálnu diagnostiku. Kultúra plodovej vody syntetizuje kolagén, ale je nereálne používať tieto kultúry na identifikáciu mutácií.

Spoločné prejavy. Pod názvom „Ehlers-Danlosov syndróm“ je skupina dedičných anomálií kombinovaná so zvýšenou pohyblivosťou kĺbov a kožnými prejavmi (Obr. 319-5). Beighton pôvodne rozdelil tento syndróm na päť typov (tabuľka 314-4). Typ I je klasická závažná forma ochorenia, pri ktorej sa pozoruje nadmerná pohyblivosť kĺbov a typická zamatová a príliš rozťažná koža. Typ II je podobný typu I, ale príznaky sú menej výrazné. Pri type III je nadmerná pohyblivosť kĺbov výraznejšia ako kožná zmena. Typ IV je charakterizovaný ostrým riedením kože a častou náhlou smrťou v dôsledku prasknutia veľkých krvných ciev alebo vnútorných orgánov. Typ V je podobný typu II, ale je dedený ako znak spojený s chromozómom X.

Obr. 319-5. Schematické znázornenie kožných a kĺbových zmien v Ehlers-Danlosovom syndróme (SED).

Dievča (vpravo hore) trpí typom SED IVB s dislokáciou oboch bokov, ktorá nie je prístupná chirurgickej korekcii [reprodukovaná so súhlasom Prockop a Guzman, Hosp. Prac., 1977, 12 (12): b1].

Tabuľka 319-4. Klasifikácia pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom na základe klinických prejavov a spôsobu dedičnosti

„Alternatívne názvy: typ I - malígny, typ II - svetlo, typ III - benígna familiárna nadmerná pohyblivosť kĺbov, typ IV - s podliatinami alebo aortou, typ V - spojený s chromozómom X, typ VI - očný, typ VII - vrodený násobok artrohalosóza, forma VIII - periodontálna forma, typ IX - Ehlers-Dunlotov syndróm s poruchou metabolizmu medi, Menkesov syndróm (niektoré varianty) a ochabnutosť kože (niektoré varianty).

2 BP - autozomálne dominantné, AR - autozomálne recesívne, X - viazané na X chromozóm.

Následne boli identifikované ďalšie typy (VI, VII a IX) s biochemickými poruchami a fenotypmi nezodpovedajúcimi typom opísaným Beightonom. Nie všetci pacienti s týmito fenotypmi však identifikovali molekulárne defekty, ktoré tvorili základ klasifikácie. Typ VII je identifikovaný generalizovanou periodontitídou spolu s miernymi zmenami v kĺboch ​​a koži. Mnohí pacienti a ich rodinní príslušníci nemôžu byť klasifikovaní ako chorí v niektorom z uvedených deviatich typov syndrómu.

Zmeny väzov a kĺbov. Stupeň "uvoľňovania" a hypermobility kĺbov sa môže líšiť od miernej až po tak silnú, že je sprevádzaný ostrými neregulovateľnými dislokáciami kostí v bedrách a iných kĺboch. Pri menej závažných formách sa pacienti môžu sami diktovať alebo sa im vyhnúť, čo obmedzuje fyzickú aktivitu. S vekom sa u niektorých pacientov symptómy zvyšujú, ale vo všeobecnosti sa výrazná "voľnosť" kĺbov neznižuje priemerná dĺžka života.

Useň. Zmeny v pokožke siahajú od jej riedenia, mäkkosti a zamatovej k nadmernej rozťažnosti a krehkosti. Pre pacientov s určitými typmi syndrómu je charakteristická tvorba modrín. U typu IV subkutánne cievy svietia cez tenkú pokožku, pri type I sa pri najmenšom poranení („tissue papier“) môžu objaviť priesvitné jazvy. Podobné, ale menej výrazné známky zhoršeného hojenia poranení kože sa nachádzajú v iných formách, najmä u typu V. U pacientov s typom VIII je koža skôr krehká než rozťažiteľná a rany na nej sa hojia a zanechávajú atrofické pigmentované jazvy.

Súvisiace zmeny. Okrem zmien v kĺboch ​​a koži, u pacientov, najmä pri syndróme typu I, môže mitrálna chlopňa srdca prolapsovať. Často je označená plochá a mierna alebo mierna skolióza. Ťažká "voľnosť" kĺbov s opakovanými dislokáciami môže viesť k včasnej osteoartritíde. Pri typoch I a IX sa často tvoria hernie, pri type IV môžu nastať spontánne ruptúry aorty a čriev. U typu VI, najmenšie poškodenie očí často vedie k prasknutiu ich membrán a kyfoskolióza spôsobuje zlyhanie dýchania. U tohto typu pacientov je sklera často modrá. Pri type IX sú zmeny v kĺboch ​​a koži minimálne. Tento typ je identifikovaný hlavne porušením metabolizmu medi a zahŕňa stavy, ktoré sa predtým označovali ako syndróm ochabnutia kože (cutis laxa), zdedené ako znak spojený s chromozómom X spojeným s chromozómom X pomocou Ehlers-Danlosovho syndrómu a syndrómu Menkesovho syndrómu. U pacientov sa často vyvinie divertikula náchylná na močový mechúr, prietrž a kostrové abnormality, vrátane charakteristických okcipitálnych "rohov", ako aj ochabnutosti kože. V prípade, ktorý bol predtým označovaný ako cutis laxa, je hlavnou symptómom ochabnutosť kože, ktorá pacientom poskytuje predčasne starnúcu osobu. Často sa u nich vyvinie emfyzém a pľúcna stenóza.

Molekulárne defekty. Pri syndróme I, II a III nie sú známe molekulárne defekty. Keď elektrónová mikroskopia kože niektorých pacientov, môžete vidieť neobvyklú štruktúru kolagénových vlákien, ale podobné fibrily sú niekedy zistené v koži zdravého človeka.

Zdá sa, že pacienti s ochorením typu IV majú defekt v syntéze alebo štruktúre kolagénu typu III. To je v súlade so skutočnosťou, že sú náchylné na spontánne perforácie aorty a čriev, to znamená tkanív bohatých na kolagén typu III. V jednom z variantov typu IV spočíva defekt v syntéze štruktúrne abnormálnych pro-a (III) reťazcov. Vstupujú do molekuly prokolagénu typu III v rovnakých stechiometrických pomeroch s normálnymi pro-a (III) reťazcami, takže väčšina molekúl prokolagénu typu III obsahuje jeden alebo viac abnormálnych pro-(III) reťazcov. Tieto molekuly sú „samovražedné“ alebo negatívna komplementarita, a preto koža neobsahuje takmer žiadny kolagén typu III. V iných variantoch typu IV je narušená syntéza alebo sekrécia prokolagénu typu III.

Ehlers-Danlosov syndróm typu VI bol prvýkrát identifikovaný u dvoch sestier na základe toho, že ich kolagén obsahoval menej ako normálne množstvo hydroxylyzínu v dôsledku nedostatku lyzylhydroxylázy; u iných pacientov. U niektorých pacientov s klinickým obrazom syndrómu typu VI sa však nedeteguje nedostatok lyzylhydroxylázy.

Syndróm typu VII bol prvýkrát identifikovaný ako defekt v premene prokolagénu na kolagén u pacientov s nadmernou pohyblivosťou kĺbov a dislokáciami. Tento stav na molekulárnej úrovni je spôsobený dvoma typmi genetických porúch. Na jednom z nich (typ VIIA) je nedostatok prokolagén-proteinázy - enzýmu, ktorý štiepi N-terminálny peptid z prokolagénu typu I. Táto forma ochorenia sa dedí ako autozomálne recesívny znak. Druhá forma (VIIB) je charakterizovaná množstvom mutácií, ktoré spôsobujú odolnosť prokolagénu typu I voči účinku N-proteinázy. Enzým vyžaduje natívnu konformáciu proteínového substrátu a neovplyvňuje prokolagén typu I so zmenenou konformáciou. Zmena aminokyselinovej sekvencie v pro-a-reťazcoch prokolagénu typu I môže byť lokalizovaná v mieste, ktoré je ďaleko od miesta pôsobenia enzýmu až o 90 aminokyselín. V oboch variantoch (typ VIIA a VIIB) typu VII vedie zachovanie N-propeptidu v molekule k vytvoreniu extrémne tenkých fibríl. Ako už bolo uvedené, tieto tenké fibrily sa môžu podieľať na konštrukcii kostí, ale neposkytujú potrebnú pevnosť väzov a kĺbových vriec.

Väčšina vyšetrených pacientov so syndrómom typu IX porušila metabolizmus medi (pozri kapitolu 77). Nízke hladiny medi a ceruloplazmínu v sére sú sprevádzané výrazným zvýšením hladiny medi v bunkách. Zdá sa, že molekulové defekty u niektorých pacientov sú spojené so syntézou difúzneho faktora, ktorý sa podieľa na regulácii buď metalotioneínového génu alebo nejakej inej strany metabolizmu medi.

Diagnóza. Diagnóza je stále založená na klinických príznakoch. Biochemické štúdie na identifikáciu známych porúch sú stále veľmi pracné a časovo náročné. Pri ochorení typu IV inkubácia kultúry fibroblastov kože s rádioaktívnym prolínom alebo glycínom, po ktorej nasleduje gélová elektroforéza novo syntetizovaných proteínov, by detegovala porušenie syntézy alebo sekrécie prokolagénu typu III. Pre prenatálnu diagnostiku sa tento prístup v súčasnosti neuplatňuje. Štúdium sekrécie a rýchlosti spracovania prokolagénu typu I v kultúre kožných fibroblastov poskytuje výskumníkom jednoduchý spôsob identifikácie deficitu prokolagén-N-proteinázy a štruktúrnych mutácií, ktoré bránia štiepeniu N-terminálneho propeptidu. Tento spôsob by teda mohol byť užitočný pri diagnostike variantov syndrómu VIIA a VIIB typu VII. Pozitívne výsledky analýzy sa však získajú počas vyšetrenia a niektorých pacientov s osteogenézou imperfecta. Ak máte podozrenie na Ehlersov syndróm - Danlos typ IX, môžete potvrdiť diagnózu stanovením hladiny medi a ceruloplazmínu v kultúrach séra a fibroblastov. Čoskoro môžeme očakávať použitie špecifickej analýzy DNA pri skúmaní členov rodiny, ktorí majú presne stanovené génové mutácie charakteristické pre syndróm typu I. Pravdepodobne v rodinách s ťažkými formami tohto syndrómu sa metóda štúdia polymorfizmu dĺžky reštrikčných fragmentov použije aj na prenatálnu diagnostiku (pozri tiež kapitolu 58).

Liečbu. Špecifická liečba nie je vyvinutá. Chirurgická korekcia a posilnenie kĺbových väzov vyžadujú starostlivý individuálny prístup, pretože väzy často nedržia stehy. U všetkých pacientov, najmä ak je podozrenie na typ IV, je potrebné skontrolovať stav kardiovaskulárneho systému. Keď modriny určujú stav koagulačného a koagulačného systému, výsledky týchto štúdií sa zvyčajne nelíšia od normy.

Spoločné prejavy. Marfanov syndróm je určený charakteristickými zmenami troch typov spojivového tkaniva: skeletu, očného a kardiovaskulárneho (Obr. 319-6). Syndróm je dedený ako autozomálne dominantný znak, pričom 15 - 30% prípadov sa vyskytuje v čerstvých mutáciách. Relatívne často sa určuje „skok cez generáciu“ kvôli nekonštantnému vyjadreniu. Okrem toho v niektorých rodinách môžu byť jednotlivé príznaky (typický „marfanoidný“ typ, dislokácia šošoviek a poruchy obehu) dedené samostatne. V tomto ohľade sa diagnóza zvyčajne nevykonáva, pokiaľ aspoň jeden člen rodiny neodhalí charakteristické zmeny aspoň v dvoch z troch systémov spojivového tkaniva.

Obr. 319-6. Chlapec má 16 rokov so syndrómom Marfan. Prejavom syndrómu je dislokácia šošovky očí, pretiahnutá tenká tvár, dlhé prsty (arachnodakticky), dlhé končatiny (dolichostenomélia) a depresia hrudnej kosti (pectus excavatum) (zdvorilosť J. G. Hall).

Anomálie kostry. Pacienti sú zvyčajne vyšší ako ich príbuzní a ich ruky a nohy sú výrazne predĺžené. Pomer hornej polovice tela (od korunky k ochlpeniu) k dolnej (od pubis po nohu) je spravidla dve štandardné odchýlky pod priemerom zodpovedajúceho veku, pohlavia a rasy. Prsty a prsty sú zvyčajne dlhé a tenké (arachnodactyly alebo dolichostenomelia), ale je objektívne ťažké dokázať. V dôsledku zvýšenia dĺžky rebier sa často deformuje hrudník, ktorý vytvára zárez („obuvnícka hruď“) alebo výčnelok („kuracie prsia“). Niekedy je hrudník jasne symetrický. Tam je zvyčajne skolióza, často s kyfózou.

Podľa pohyblivosti kĺbov pacientov možno rozdeliť do troch skupín. Väčšina z nich má miernu hypermobilitu mnohých kĺbov. U niektorých pacientov je výraznejší (ako pri Ehlers-Danlosovom syndróme), ale malý počet z nich má stuhnuté kĺby a kontrakcie rúk a prstov. Zdá sa, že pacienti tejto skupiny (zmluvné arachnodakticky) sú menej náchylní na kardiovaskulárne ochorenia.

Zmeny v kardiovaskulárnom systéme. Zvyčajne prolapsy mitrálnej chlopne, aorta je dilatovaná. Jeho expanzia začína od koreňa a postupuje k disekčnej aneuryzme a prasknutiu. Echokardiografia je obzvlášť užitočná na diagnostiku týchto abnormalít.

Očné príznaky. Charakteristickým znakom je subluxácia (ektopia) šošovky je zvyčajne hore. Môže sa však detegovať len vyšetrením štrbinovou lampou. Posunutie šošovky v prednej komore oka môže spôsobiť glaukóm, ale často sa vyvíja po odstránení šošovky. Dĺžka očnej buľvy je väčšia ako normálna, čo predisponuje k krátkozrakosti a odchlípeniu sietnice.

Súvisiace zmeny. Striee možno vidieť na koži ramena a zadku. Pre zvyšok zostáva nezmenený. U niektorých pacientov sa vyvinie spontánny pneumotorax. Často sú vysoké oblúky oblohy a nôh.

Diagnóza. Najjednoduchší spôsob, ako stanoviť diagnózu, je vtedy, keď pacient alebo jeho rodinní príslušníci majú objektívne príznaky subluxácie šošovky, dilatácie aorty a ťažkej kyfoskoliózy alebo deformácií hrudníka. Keď sa často diagnostikujú ektopia šošovky a aneuryzma aorty, aj keď neexistujú žiadne vonkajšie „marfanoidné“ príznaky alebo rodinná anamnéza. Všetci pacienti s podozrením na tento syndróm sa majú vyšetriť štrbinovou lampou a echokardiografiou. Okrem toho by sa mali vylúčiť homocystinúrie (pozri tab. 319-3) pre negatívne výsledky testu na prítomnosť disulfidov v moči. Ektopia šošovky sa môže vyskytnúť aj u pacientov s Ehlers-Danlosovým syndrómom typu I, II a III, ale chýba im vzhľad marfanoidov a charakterizujú zmeny kože, ktoré v Marfanovom syndróme chýbajú.

Liečbu. Podobne ako pri iných dedičných ochoreniach spojivového tkaniva, neexistuje žiadna špecifická liečba pre Marfanov syndróm. Niektorí odborníci odporúčajú použitie propranololu (anaprilínu) na prevenciu závažných komplikácií aorty, ale jeho účinnosť sa nepreukázala. V mnohých prípadoch sa vykonala chirurgická plastika aorty, aorty a mitrálnej chlopne.

Skolióza môže napredovať, preto je nevyhnutné mechanické posilnenie kostry a fyzioterapie, ak prekročí 20 °, alebo chirurgické, ak bude pokračovať a prekročí 45 °. Estrogény sa použili na vyvolanie menarche u dievčat s progresívnou skoliózou, ale niektoré výsledky sa nedosiahli.

Subluxácia šošovky vyžaduje zriedkavo ich odstránenie, ale pacienti musia byť starostlivo sledovaní z dôvodu možnosti odchlípenia sietnice.

Keď poradenstvo vychádza z 50% pravdepodobnosti dedenia abnormálneho génu. Vzhľadom na rôznorodosť ochorenia môže byť jeho závažnosť u potomstva väčšia alebo menšia ako u rodičov. Ženy by mali byť informované o vysokom riziku kardiovaskulárnych porúch počas tehotenstva.